高出血风险MODS患者连续性血液滤过治疗抗凝方案的安全性及有效性分析*

田惠玉 李建科 宋邵华 张 杰 金玉洁 陆 鹏 杨秀芬

高出血风险MODS患者连续性血液滤过治疗抗凝方案的安全性及有效性分析*

田惠玉1李建科2宋邵华1张 杰1金玉洁1陆 鹏1杨秀芬1

目的 探讨高出血风险多器官功能障碍综合征（MODS）患者连续性静脉静脉血液滤过（CVVH）抗凝方案的安全性及有效性分析。方法选择高出血风险MODS行CVVH治疗的患者40例，分为无肝素抗凝组（A组）和小剂量肝素抗凝组(B组)，观察2组治疗前、治疗后24 h、48 h ApacheⅡ评分、血小板计数、凝血功能、尿素氮、肌酐、氧合指数（PaO2/FIO2）的变化，并记录2组患者滤器寿命、机械通气时间、住重症监护病房（ICU）时间及出血并发症的发生情况。结果B组治疗后24 h、48 h血肌酐、PaO2/FIO2、ApacheⅡ评分及尿素氮水平均较A组明显好转（均P＜0.05）。B组治疗后24 h激活部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）均较治疗前明显延长，血小板计数明显下降，但随着治疗时间的延长，APTT、TT及血小板计数无明显变化。B组患者的平均机械通气时间、住ICU时间均较A组患者明显缩短，滤器使用寿命较A组明显延长（均P＜0.05）。B组患者出现1例皮肤黏膜出血现象，无严重出血并发症发生。结论高出血风险MODS患者采用小剂量肝素抗凝可以保证CVVH治疗的顺利进行，临床应用安全、有效。

多器官功能衰竭；血液滤过；血液凝固试验；肝素；高出血风险；连续性静脉静脉血液滤过；凝血功能

多器官功能障碍综合征（MODS）是临床常见的急危重症，其机制复杂、治疗困难，病死率高。因此，早期诊断、干预，遏制疾病的进一步发展对改善患者的预后意义重大。连续性静脉静脉血液滤过（CVVH）治疗能调节内环境稳态，广泛应用于伴有血流动力学不稳定的严重急性肾损伤及MODS患者的治疗[1]。抗凝是防止滤器凝血、延长治疗时间的重要保证[2]。然而，抗凝存在较高的出血风险，尤其对于高出血风险的患者。因此，如何更好地平衡出血和凝血之间的关系，探讨CVVH治疗过程中的抗凝问题，为临床顺利实施CVVH治疗改善患者的预后非常重要。本研究旨在探讨CVVH治疗的抗凝方案在高出血风险MODS患者治疗过程中的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年1月—2013年9月我院重症监护病房（ICU）收治的高出血风险MODS行CVVH治疗的患者40例，均符合美国危重病医学会制定的MODS诊断标准[3]，住ICU时间大于5 d，进行单中心回顾性分析。其中男23例，女17例，年龄19～61岁，平均（41.5±7.4）岁。依据CVVH治疗过程中抗凝方案不同分为2组：A组20例（2010年以前），无肝素抗凝；B组20例（2011年之后），小剂量肝素抗凝。入选标准：最近48 h曾发生大出血或手术后24 h内，但是凝血指标无明显异常，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）长于正常值的50%，血小板（PLT）＜50×109/L；肝功能评分1～2级，肾功能评分2～3级（按Sofa评分标准）。排除标准：（1）妊娠及哺乳者。（2）长期用免疫抑制剂或免疫功能低下者。（3）48 h内曾应用过抗凝药物者。（4）有血液系统疾病者，曾经应用影响血小板药物者。（5）除外慢性肝肾功能不全的患者。研究遵循的程序符合本院人体试验委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准，并与血液净化患者监护人签署临床研究知情同意书。2组患者入ICU时在年龄、性别及病情危重程度等比较差异无统计学意义，见表1。

Table1 Baseline characteristics of enrolling patients表1 入选患者的一般资料

1.2 方法

1.2.1 CVVH方法 所有患者均使用贝朗持续血液净化系统（CRRT）进行24 h CVVH治疗。滤器为贝朗聚砜膜滤器，注册号：国食药监械(进)字2009第3450644号；采用股静脉置管作为血管通路，中心静脉管为12 F双腔管，深圳市益心达医学新技术有限公司生产。治疗参数：前稀释方法，置换液流速2 000 mL，血流速150～200 mL，设定温度37℃，治疗至少48 h，滤器堵塞更换滤器。置换液配方：0.9%氯化钠4 000 mL，注射用水1 000 mL，5%碳酸氢钠250 mL，25%硫酸镁6 mL，10%葡萄糖酸钙50 mL，10%氯化钾15 mL，50%葡萄糖10 mL。

1.2.2 抗凝方案 CVVH开始前均给予普通肝素钠12 500 IU加生理盐水2 L预冲滤器及管路。A组从动脉端间断给予生理盐水冲洗；B组（小剂量肝素抗凝组）给予普通肝素首剂5～10 IU/kg，维持量3～5 IU/(kg·h)，常规剂量的肝素抗凝，首剂25～50 U/kg，维持量5～10 U/(kg·h)[4]开始从动脉端持续泵入，根据血浆APTT调整抗凝剂用量，维持APTT在正常值的1.5倍（60～80 s）或CVVH治疗前水平，若APTT超过正常值的2倍，改无肝素抗凝技术。该组患者CVVH治疗后APTT均未超过正常值的2倍。

1.2.3 临床指标监测 所有入选患者治疗前、治疗后24 h、48 h检测ApacheⅡ评分、动脉血气分析，并记录机械通气时间、住ICU时间、滤器使用寿命等。

1.2.4 指标检测 所有入选患者均于CVVH治疗前、治疗后24 h、48 h抽取静脉血10 mL，3 000 r/min，离心15 min，分离血浆，-20℃保存待检。采用凝固法检测凝血功能，包括PT、APTT、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）。采用全自动血细胞分析仪（Beckman LH750，美国贝克曼库尔特有限公司）检测血小板计数；采用全自动生化分析仪（Beckman Coulter DXC800全自动生化分析仪）检测肌酐、尿素氮水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，2组治疗前后资料的比较采用重复测量数据的方差分析，两两比较采用LSD-t法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后肌酐、尿素氮、PaO2/FIO2比较 A组治疗后24 h血肌酐及PaO2/FIO2较治疗前明显改善（P＜0.05），尿素氮及ApacheⅡ评分与治疗前相比差异无统计学意义，治疗后48 h血肌酐、尿素氮、PaO2/FIO2及ApacheⅡ评分均较治疗前明显好转（P＜0.05）。B组治疗后24 h、48 h血肌酐、尿素氮、ApacheⅡ评分及PaO2/FIO2均较治疗前明显好转（P＜0.05）。A、B 2组治疗后48 h血肌酐、尿素氮、ApacheⅡ及PaO2/FIO2评分均较治疗后24 h明显好转（P＜0.05）。2组同时间点相比，B组治疗后24 h、48 h血肌酐、尿素氮、ApacheⅡ评分及PaO2/FIO2均较A组明显好转（P＜0.05），见表2。

2.2 2组患者治疗前后凝血指标的比较 A组治疗后PLT、APTT、PT、TT均与治疗前无明显变化，Fbg较治疗前有所升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。B组治疗后24 h APTT、TT均较治疗前明显延长，PLT明显下降，但随着治疗时间的延长，APTT、TT及PLT无明显变化，Fbg、PT治疗前后无明显变化，见表3。

2.3 2组患者平均机械通气时间、滤器使用寿命及住ICU时间的比较 B组平均机械通气时间、住ICU时间均较A组缩短，滤器使用寿命较A组延长，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

Table 2 Comparison of clinical and Biochemical index between pre-and post-treatment between two groups表2 2组患者治疗前后临床及生化指标的比较 （n=20，±s）

Table 2 Comparison of clinical and Biochemical index between pre-and post-treatment between two groups表2 2组患者治疗前后临床及生化指标的比较 （n=20，±s）

检测项目肌酐(μmol/L) F组间F组内F交互25.025＊＊69.122＊＊5.558＊尿素氮(mmol/L)17.289＊＊55.234＊＊7.393＊ApacheⅡ评分46.785＊＊159.395＊＊5.826＊PaO2/FIO2(mmHg)组别A组B组t A组B组t A组B组t A组B组t治疗前380.45±55.09 365.90±79.51 0.673 30.25±5.26 30.85±4.72 0.380 18.45±1.73 18.05±2.28 0.624 149.10±27.06 151.05±25.74 0.234治疗后24 h 315.75±72.42a250.75±49.51a3.314＊＊29.00±4.04 24.40±4.74a3.304＊＊17.65±1.76 14.20±0.95a8.053＊＊161.20±16.51a190.75±34.47a3.457＊＊治疗后48 h 254.35±50.42ab178.90±33.05ab5.597＊＊23.00±2.92ab18.35±1.84ab6.022＊＊13.20±1.01ab11.05±1.35ab5.695＊＊185.45±19.67ab262.70±47.78ab6.687＊＊48.571＊＊57.820＊＊27.424**

Table 3 Comparison of platelets count and coagulation index between before and after treatment in two groups表3 2组患者治疗前后血小板及凝血指标的比较 （n=20±s）

Table 3 Comparison of platelets count and coagulation index between before and after treatment in two groups表3 2组患者治疗前后血小板及凝血指标的比较 （n=20±s）

＊P＜0.05,＊＊P＜0.01；a与治疗前比较，b与治疗后24 h比较，P＜0.05；表3同

检测项目PLT(×109/L) F组间F组内F交互12.388＊＊3.499＊9.753＊＊APTT(s)30.594＊＊7.893＊＊28.031＊＊PT(s)1.0521.5730.011 TT(s)30.981＊＊5.459＊＊13.445＊＊Fbg(g/L)组别A组B组t A组B组t A组B组t A组B组t A组B组t治疗前90.40±19.11 95.30±16.25 0.873 47.83±4.92 47.04±8.55 0.358 23.31±6.91 27.41±11.86 1.336 28.25±8.58 32.17±9.91 1.339 2.71±0.74 2.40±0.84 1.244治疗后24 h 97.70±12.17 80.80±18.13a3.502＊＊46.28±7.59 58.99±13.91a3.588＊＊25.75±10.20 24.16±9.41 0.512 24.25±5.60 51.67±21.01a5.639＊＊3.36±0.83a2.19±0.98 4.051＊＊治疗后48 h 93.05±14.88 74.15±13.79a4.166＊＊45.96±7.53 63.47±8.29a6.989＊＊25.66±6.65 30.18±12.30 1.446 25.22±5.47 53.44±28.23a4.390＊＊3.76±0.63a1.89±0.68 8.906＊＊36.775＊1.86826.567＊＊

Table 4 Comparison of median ventilation time,filter lifespan and ICU admission time in two groups表4 2组患者平均机械通气时间、滤器寿命及住ICU时间的比较 （±s）

Table 4 Comparison of median ventilation time,filter lifespan and ICU admission time in two groups表4 2组患者平均机械通气时间、滤器寿命及住ICU时间的比较 （±s）

＊＊P＜0.01

组别A组B组t平均机械通气时间(d) 7.99±1.56 5.54±1.08 5.764＊＊滤器寿命(h) 3.66±0.89 12.70±4.44 8.921＊＊住ICU时间(d) 10.30±2.08 7.65±1.31 4.822＊＊

2.4 出血并发症发生情况 A组无皮肤黏膜出血情况；B组有1例出现皮肤黏膜出血，无严重大出血等情况发生。

3 讨论

CVVH能平稳有效清除内源和（或）外源性毒素，调节内环境稳态及免疫功能，改善患者的预后[1]，在MODS的治疗中起到关键作用。然而，CVVH治疗的抗凝方案一直以来都是临床上众多学者关注的一个焦点，目前还没有一种治疗方案可以对所有患者进行有效治疗。

普通肝素主要通过结合抗凝血酶Ⅲ，增强其抗凝血酶活性，催化灭活凝血因子Ⅱa，Ⅹa，Ⅸa，Ⅺa和Ⅻa发挥其抗凝活性[5]，是CVVH治疗过程中最常用的抗凝药物。但是，普通肝素能增加出血的风险，尤其是高出血风险的患者。因此，高出血风险的MODS患者多建议采用无肝素抗凝或局部枸橼酸抗凝的CVVH治疗[6]。局部枸橼酸抗凝对于高出血风险的MODS患者可以延长滤器寿命，缩短下机的时间，出血并发症极少发生，临床应用安全、有效[7-8]。但是，枸橼酸抗凝需要特殊的设备，费用较高，而且存在电解质及酸碱平衡紊乱的危险[9]，因此，临床上限制了枸橼酸抗凝的实施。无肝素抗凝CVVH治疗可以降低MODS患者的出血风险，是目前推荐的比较安全的CVVH方案，但是无肝素抗凝可能缩短滤器寿命，导致频繁更换滤器，增加血细胞成分的丢失，降低治疗效果，增加患者的治疗费用，严重影响CVVH的顺利实施[10]。因此，如何更好地平衡高出血风险MODS患者出凝血之间的关系，是CVVH安全、有效实施的关键问题。

本研究总结了40例48 h内曾发生过大出血或者手术后24 h内进行CVVH治疗的MODS患者，探讨CVVH不同抗凝方式的有效性及安全性，结果显示，2组患者治疗后ApacheⅡ评分、PaO2/FIO2、肌酐、尿素氮均较治疗前明显改善，而且B组患者ApacheⅡ评分、PaO2/FIO2、肌酐、尿素氮水平均较无肝素抗凝组明显好转，滤器寿命明显延长，平均机械通气时间、住ICU时间明显缩短。由此可见，小剂量肝素抗凝的CVVH治疗可以明显延长滤器寿命，改善肺功能，降低肌酐、尿素氮水平，缩短机械通气时间及住ICU时间。究其原因可能与小剂量肝素抗凝延长滤器寿命，增加了有效的治疗时间有关[10]。

本研究进一步观察了不同抗凝方案对凝血指标的影响，结果显示B组患者治疗后APTT、TT较治疗前延长，血小板计数较治疗前下降，但是随着治疗时间的延长，APTT、TT及血小板计数无明显变化，A组CVVH治疗前后凝血指标及血小板无明显变化，但是Fbg有所升高。B组出现1例皮肤黏膜出血，A组未发生出血并发症。分析原因可能与本研究入选患者无严重的凝血功能障碍（弥散性血管内凝血或血小板计数＜50×109）[11]，对肝素的耐受性较好有关[12]。B组患者治疗后血小板计数明显下降，可能与CVVH滤器管路对血小板的吸附、滤器内凝血消耗血小板等多种因素有关[13]。A组出现Fbg升高现象可能与患者的病情变化有关，有血栓形成的危险。但本研究入选的只是48 h内发生过大出血或术后24 h内的MODS患者，并不包括严重凝血障碍和血小板计数严重下降（血小板计数＜50×109）的高出血风险患者，具有一定的局限性。因此，CVVH治疗时需要根据患者的原发病、年龄、病情危重程度及具体情况、当地的医疗条件等综合因素采用个体化的抗凝方案。

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（2013-12-03收稿 2014-02-08修回）

（本文编辑 李国琪）

Safety and Efficiency of Anticoagulation Therapy during CVVH in the Patients with MODS and High-Risk Bleeding

TIAN Huiyu1,LI Jianke2,SONG Shaohua1,ZHANG Jie1,JIN Yujie1,LU Peng1,YANG Xiufen1
1 Department of Intensive Care Unit,2 Department of Thoracic Surgery,the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031,China

Objective To investigate safety and efficiency of anti-coagulation therapy in patients with high-risk of bleeding and multiple organ dysfunction syndrome(MODS)during continuous veno-venous hemofiltration(CVVH).Meth⁃odsForty patients with high-risk bleeding MODS during CVVH in our hospital were divided into heparin-free group(A group)and low-dose heparin group(B group).Blood coagulation function,platelets counts,blood urea nitrogen,serum creatinine,PaO2/FIO2and ApacheⅡ scores in two groups were tracked before treatment and 24 h,48 h after treatment.Filter lifespan,median ventilation time,ICU admission time and bleeding complications were observed.Results（1）There was significant difference in levels of blood urea nitrogen,serum creatinine,PaO2/FIO2and ApacheⅡscores at 24 h,48 h after treatment between in low-dose heparin group and those in heparin-free group(P＜0.05).（2）Levels of activated partial thromboplastin time（APTT）,thrombin time(TT)were prolonged.Platelets count were significantly lower at 24 h after treatment than that before treatment in low-dose heparin group.Levels of APTT,TT and platelets count had no changes with prolonged time of CVVH therapy.（3）Average ventilation time,ICU admission time were obviously shorter in low-dose heparin group than that in heparin-free group.Filter lifespan was significant longer in low-dose heparin group than that in heparinfree group,(P＜0.05).（4）Bleeding in skin and mucosa was observed in 1 case in low-dose heparin group without other severe bleeding complications.ConclusionThe results of monocentric study show that low dose of heparin ensure smooth operation of CVVH in patients with MODS and high-risk bleeding.The clinical application is safe and efficient.

multiple organ failure;hemofiltration;blood coagulation tests;heparin;high-risk bleeding;continuous veno-venous hemofiltration;coagulation function

R631

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.06.024

*河北省2010年医学科学研究重点课题计划（课题编号：20100270）

1河北医科大学第一医院重症医学科（邮编050031）, 2胸外科