咪达唑仑及芬太尼对骨折患者围手术期IL-6/IL-10影响

唐 鸣，巩文怡

上海市第一人民医院宝山分院麻醉科，上海 200940

创伤及手术对细胞因子反应是早期炎症反应中的重要环节，但是大量炎性细胞因子将导致过度应激，严重的甚至引发多器官功能衰竭(MODS)及死亡，炎性与抗炎性细胞因子平衡对宿主的免疫防御至关重要。自从1989年发现大剂量芬太尼麻醉诱导后引起肿瘤坏死因子(TNF)上升以来，麻醉药物对患者术中及术后免疫功能的影响就引起了广泛关注［1］。近年来，国内外已有大量动物实验文献提示，各种静脉麻醉药对炎症时细胞因子的影响，但临床试验较少，且多集中于静脉麻醉药的综合应用效应。本文选取2011年1月—2013年3月上海市第一人民医院宝山分院收治的399例胫腓骨闭合性骨折患者，探讨小剂量咪达唑仑及芬太尼分别对胫腓骨骨折患者围手术期IL-6/IL-10平衡的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究经上海市第一人民医院宝山分院伦理委员会批准，选择2011年1月—2013年3月胫腓骨闭合性骨折患者399例进行前瞻性研究，年龄20～70岁，美国麻醉师协会(ASA)Ⅰ～Ⅱ级，术前心、肺、肝、肾功能及生化检查正常，无糖尿病史或风湿性关节炎等可能对机体的免疫功能有影响的疾病史，使用激素者排除在外。受伤至手术时间平均为61.1 h。患者随机(计算机数字随机法)分为3组:对照组(C组)139例，咪达唑仑组(M组)131例和芬太尼组(F组)129例。

1.2 麻醉方法 3组患者均采用腰硬联合麻醉，L2-3作为穿刺间隙，均以0.75%布比卡因腰麻，0.5%罗哌卡因加入硬膜外，上麻醉平面控制于T11-T6。于切皮前5 min静脉注射2 ml等容量不同药液，切皮时重复给药。C组药液为生理盐水，M组为咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司生产)0.04～0.05 mg/kg，F组为芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司生产)1.5 ～2 μg/kg。

患者术后均行患者自控硬膜外镇痛(PCEA)，镇痛泵采用Auto Med AM3300型号电子镇痛泵，配方为罗哌卡因225 mg+东莨菪碱0.3 mg+氟哌利多2.5 mg+生理盐水100 ml，予负荷量5 ml，维持量2 ml/h，患者自控(PCA)量为2 ml/20 min。

1.3 麻醉监测 术中持续测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、脉搏血氧饱和度(SpO2)和心电图(ECG)。必要时采用面罩辅助通气或喉罩辅助通气。

1.4 观察指标 年龄、体重、受伤至手术时间、手术时间、术后镇痛VAS评分。

1.5 血样处理和IL-6、IL-10水平测定 患者均行肘正中静脉穿刺采血，采血时间为腰椎穿刺前5 min、切皮后5 min，缝皮结束时以及术后24～48 h，每次采血3 ml，分别置于预冷的2 mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝试管中，采血后即刻离心10 min，转速3 000 r/min，分离血浆，－70℃冰柜中保存待测(3个月内)。细胞因子IL-6和IL-10采用放射酶联免疫吸附测量法(ELISA，美国RD公司)，酶标仪为美国Omega Bio-Tek公司的ELx-800型号，并严格按照试剂盒说明操作和测量。每个标本重复测量4次，取其均值。

1.6 统计学分析 采用SPSS 15.0软件进行统计学分析。3组患者的年龄、体重、受伤至手术时间、手术时间和血浆IL-6/IL-10比值比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用最小显著差数(LSD)法，3组患者组内比较不同时间点采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般情况比较 3组患者的年龄、体重、受伤至手术时间、手术时间和术后镇痛VAS评分差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 3组患者一般情况比较(±s)

表1 3组患者一般情况比较(±s)

注:F值为单因素方差分析的检验统计量。

组别 年龄(岁) 体重(kg) 受伤至手术时间(h) 手术时间(min) 术后VAS 评分C组 47.87±14.15 65.50±10.17 60.71±10.10 75.40±21.38 2.55±0.88 M组 49.61±13.25 66.44±9.75 60.94±11.30 77.40±18.60 2.43±0.92 F 组 50.88±13.33 65.40±9.29 61.81±9.83 78.14±19.47 2.48±0.93 F值1.664 0.457 0.405 0.690 0.585 P值0.191 0.633 0.667 0.502 0.558

2.2 3组患者血浆IL-6/IL-10比值 组内及组间比较F组患者血浆IL-6/IL-10在切皮后5 min升高，差异有统计学意义(P=0.013);C组(P=0.333)和M组(P=0.544)差异无统计学意义。3组患者血浆IL-6/IL-10在缝皮结束时及术后24～48 h较麻醉前均有所升高，差异均有统计学意义(P＜0.01)。

3组患者腰椎穿刺前5 min，切皮后5 min，术后24～48 h血浆IL-6/IL-10进行组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。3组患者缝皮结束时血浆IL-6/IL-10进行组间比较，差异有统计学意义(P=0.029);其中M组较C组低，差异有统计学意义(P=0.009)，F组与C组、M组比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 3组患者血浆IL-6/IL-10比值(±s)

表2 3组患者血浆IL-6/IL-10比值(±s)

组别 腰椎穿刺前5 min 切皮后5 min 缝皮结束时 术后1.49±0.75 1.56±0.92 2.41±1.46 6.98±5.49 M组 1.55±0.69 1.60±0.82 2.02±0.95 7.92±7.18 F组24～48 h C组1.55±0.76 1.75±0.81 2.28±1.21 8.37±6.85

3 讨论

适度的炎症反应对机体具有保护作用，但过度、失控的炎症反应，可能导致MODS，甚至死亡。因此，除了治疗原发病，抗炎治疗已成为治疗上述疾患的基本策略。有研究表明，传统的抗炎治疗措施如皮质类固醇、非甾体类抗炎药以及一些减少和阻断炎症介质的方法，虽对机体炎症反应、减轻靶器官损害有一定的疗效，但其作用缺乏特异性。而只有从控制炎症反应的“瓶颈”进行干预，方可从根本上解决这一难题。本文病例选择的是胫腓骨骨折患者，经历了创伤和手术双重打击，其过度的炎症反应可能影响患者的恢复。麻醉手术时可使体内儿茶酚胺类激素水平明显升高，尤其是气管插管、切皮及术毕缝合等伤害性刺激，均可导致机体应激反应［2，3］。围手术期大量促炎性细胞因子的产生将导致过度应激，破坏细胞因子之间的平衡，不同麻醉药和麻醉管理方法都会对细胞因子产生不同的影响［2］，有必要尽量抑制这种过度炎症反应的发生。

细胞因子具有高度的生物学活性，主要介导免疫应答及炎性反应［3］。目前认识到，在细胞因子网络中，促炎症和抗炎症细胞因子的平衡是机体产生合适免疫应答的关键［4］。IL-6是引起机体神经－内分泌－免疫系统功能改变的重要介质和具有多种生物学效应的促炎性细胞因子，是急性期反应的主要调节因子［5］。IL-6被视为急性炎症反应的敏感指标，可直接反映手术创伤及损伤的程度［6］。在应激状态下，IL-6还可通过大脑室旁核的β-肾上腺素释放激素受体的介导促进肾上腺素的分泌，进而激活下丘脑－垂体－肾上腺素轴，其水平不仅反映机体体液和细胞免疫活性状态，而且还是反映术后应激的有效指标［7］。而IL-10是一种主要由Th2细胞产生的抑制性免疫调节因子，可在转录、翻译、释放等多个环节抑制促炎细胞因子的释放，是维持细胞因子平衡机制最重要的抗炎细胞因子之一［8］。Alseth等［9］认为，IL-10是通过抑制细胞核因子抑制蛋白的降解，阻滞单核巨噬细胞中细胞核因子体内抗炎细胞因子与致炎细胞因子的平衡和失衡是炎症反应局限或失控的主要分子机制之一，研究认为血浆IL-6与IL-10的比值可反映炎症反应的程度和走向［10］。文献报道IL-6/IL-10比值能反映SIRS患者的预后，比值升高表明预后差，反之预后好［11］。李超然等［12］认为，内毒素(LPS)诱导的急性肺损伤(ALI)早期，炎症反应呈现从抗炎到促炎的变化趋势，且通过血浆中促炎/抗炎因子的比值可估计肺组织局部炎症反应状态。而本文则通过IL-6/IL-10的比值来研究咪达唑仑和芬太尼对炎症反应的影响。

1989年曾经报道大剂量芬太尼麻醉诱导后引起TNF上升［13］，但近年来越来越多的研究却得出了相反的结论。孙丽华等［14］认为，舒芬太尼和芬太尼靶控输注(TCI)用于麻醉诱导和维持时，能较好地抑制麻醉和手术导致的应激反应。本实验仅予患者小剂量的芬太尼，因此并不能逆转IL-6/IL-10的升高，创伤和手术仍使炎症反应向促炎的趋势发展。而且，在给予小剂量芬太尼后，可引起IL-6/IL-10一过性地增高。

咪达唑仑对细胞因子的作用是复杂的。研究表明，咪达唑仑和异丙酚在急性肺损伤模型中均可降低炎性因子水平［15］。但王曾庚等［16］认为咪达唑仑抗炎作用不强。本实验单次予以患者小剂量的咪达唑仑，虽然未能逆转IL-6/IL-10的升高，但在手术结束时IL-6/IL-10较对照组为低，表明咪达唑仑有抑制炎症反应的作用。在术后24～48h的随访中，咪达唑仑组与对照组相比，并未体现出抑制炎症的优势，但可能与咪达唑仑的单次用药有关，因此可以进一步研究长时间持续使用咪达唑仑对炎症平衡的影响。如ICU的机械通气，咪达唑仑在使患者镇定的同时，是否能对炎症平衡产生好的影响还有待进一步探讨。

本文所作的研究，因咪达唑仑和芬太尼的使用剂量较小，有局限性，并未证明咪达唑仑或芬太尼能逆转创伤及手术造成的IL-6/IL-10升高，但却反映出芬太尼静脉给药后可引起IL-6/IL-10一过性升高，小剂量咪达唑仑虽不能逆转但有一定的抑制炎症反应的作用，有利于减轻创伤及手术造成的炎症反应。以此为基础，今后将进一步研究大剂量长时间地应用咪达唑仑、芬太尼对炎性因子的影响，尤其是在ICU领域。

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