结核性脑膜炎治疗前后脑脊液动态变化的研究

吴年宝 曹 辉 王 欣

结核性脑膜炎（TBM）是中枢神经系统常见的感染性疾病，是常见的致残率与致死率颇高的重症神经系统感染性疾病。随着世界性结核病的回升，TBM的发病率也明显增加，成为威胁人类生命的主要肺外结核病，如不治疗基本是100%的死亡［1］。到目前为止TBM的诊断仍然是一个挑战。其脑脊液的培养敏感性是相当低，且时间长，早期诊断、及时治疗是抗结核性制度的关键因素，且最终决定患者的预后［2］。但仅根据常规脑脊液检查、培养会给诊断带来很大的困难，有很高的漏、误诊率。如临床怀疑TBM而抗病毒、抗细菌治疗无效果的情况下，试用抗结核药物并比较治疗前后临床症状和CSF的变化成为诊断TBM比较可行的办法之一。本研究对2009年4月～2011年6月南京脑科医院诊断为TBM的42例患者的临床资料进行回顾性分析，并比较抗结核治疗前后CSF的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 男29例，女13例，最小的年龄21岁，最大的73岁，平均年龄（43±3.5）岁。既往有结核病接触史4例。

1.2 临床表现 急性起病6例，亚急性起病26例，慢性起病14例。有头痛41例，发热38例，体温＞39℃有11例，体温在38.1～38.9℃有19例，体温在37.3～38℃度有8例。有呕吐17例，精神症状3例，意识障碍5例，抽搐4例，外展神经麻痹2例，视乳头水肿12例，脑膜刺激征阳性26例。

1.3 实验室及辅助检查 胸部X线或胸部CT有结核或可疑有结核的6例，头颅CT或MRI及增强有病灶者5例，脑积水1例。脑脊液或血液中ADA阳性13例，干扰素－γ阳性15例，结核抗体阳性6例，脑电图异常以慢波为主16例，血生化有低Na＋和低Cl－者19例，CSF低Cl－、低糖者19例。

1.4 治疗 入院后予静滴异烟肼0.6 qd，口服异烟肼0.3，qd，po，利福平0.45，qd，po，吡嗪酰胺0.5，tid，po，乙胺丁醇0.75，qd，po，并予地塞米松10 mg静滴，使用10～14 d，渐减量。如出现肝功能异常，使用谷胱甘肽保肝，如出现其他较严重的相关副作用，停相关的抗结核药物，增加左氧氟沙星0.3静滴，如颅内压较高，予甘露醇和甘油果糖脱水降压。另外，予对症、支持等治疗。

1.5 CSF检测 采取床边侧卧位腰椎穿刺法，分别于治疗开始前、治疗后7 d、治疗后14 d行腰椎穿刺术，测定初压，留取脑脊液送检细胞学、常规、生化、免疫、ADA、干扰素－γ、结核抗体。

1.6 统计学处理 采用SPSS 16.00软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以百分率表示，采用卡方检验。P＜0.05为差异有显著性。

2 结 果

治疗前、治疗后1周及治疗后2周CSF各项指标见表1。治疗1周后与治疗前比较，细胞数、葡萄糖、蛋白、免疫白蛋白、免疫球蛋白、Cl－及压力均下降（P＜0.05），治疗2周后与治疗前比较，除激活单核细胞数无明显差异外，其他均有明显差异（P＜0.05）。治疗2周后虽然部分上述指标呈进一步下降趋势，但与治疗1周后比较，仅免疫白蛋白及免疫球蛋白的下降明显（P＜0.05）。

表1 不同时期CSF细胞学各项指标的比较

表2 不同时期CSF生化各项指标的比较

3 讨 论

我国是结核病高发国家之一，而诊断结脑的金标准为脑脊液找到结核杆菌（TB），但长期的临床工作实践表明，通过各种方法均未能提高脑脊液TB菌的检出率［3］，TB菌培养虽可提高TB菌阳性率，但培养时间长（1～2个月），不利于及时诊断。聚合酶链反应（PCR）检测TB菌DNA片段快速诊断，灵敏度为30%～90%和特异性为95%～100%［4］，但其技术设备要求高。早期结脑患者头颅CT及头颅MRI扫描可完全正常，不利早期诊断，本组头颅影像学检查阳性为6例（14.2%），远低于文献报道［5］，其可能与检查较早有关。本组患者中脑电图明显异常者16例（38%），而脑电图异常比临床症状出现得早，有助于预后的判定但不能作为TB定性诊断的有效方法，可较好地反映患者病情轻重、病程经过、治疗效果及归转变化［6］。而诊断TBM仍主要靠脑脊液相关检查，TB的脑脊液典型的表现：三高二低（高颅压、多细胞、高蛋白、低糖、低氯），并有毛玻璃样改变。但本组42例患者中无1例呈毛玻璃样改变。本组典型三高二低的改变只有22例（45.45%）。所以其误诊率较高，有报道称这种误诊率高达22%～30%［7］。目前不典型的原因主要有多个方面：人体对结核杆菌产生的变态反应，出现脑膜刺激征需一定时间；在确诊前不规范抗结核治疗，早期滥用喹诺酮类或氨基糖甙类抗生素，单一应用二线抗结核药不能控制结核杆菌繁殖，却使症状变得不典型；另外自身的免疫功能低等。临床上TBM有时难与病毒性脑膜炎或化脓性脑膜炎鉴别，而治疗的时间决定患者的预后。

Ramachandran等发现结脑开始治疗时病期不同其病死率则明显不同，早期开始治疗病死率为9%，中期为25%，晚期为73%［8］。而治疗的时间与患者的预后有很大的关系，高度怀疑结脑，早期抗结核治疗后脑脊液细胞学检查的异常改变，特别是异常水平的动态变化，对结核性脑膜炎病情监测、疗效判断均有较高价值。TBM早期以嗜中性粒细胞为主混合细胞，后期以淋巴细胞为主的混合性细胞学反应。本组经治疗患者细胞总数下降，尤其第1次复查明显（P＜0.05），且细胞学提示典型的改变，中性粒细胞与淋巴细胞与治疗前比较差异均有统计学意义。TBM脑脊液葡萄糖会降低是由于结核杆菌及炎症反应消耗了葡萄糖。但本组葡萄糖经治疗后2次复查无明显提高，第1次反而下降，可能与患者起病时应激状态血糖升高或患者本身有糖尿病，应激过后且经调控血糖等治疗，引起CSF葡萄糖顺应下降有关，所以早期CSF葡萄糖的改变可能不作为好转的指标，而根据Thwaites等对诊断结脑的诊断标准［9］，比较治疗前后CSF糖／血糖的比值可能更有临床意义。TBM脑脊液蛋白较高，是由于炎症引起血－脑屏障发生改变，一般大于1～2 g，如脑脊液循环障碍，其蛋白可能高达10～20 g［10］，在本组患者中蛋白越高症状越严重，疗程越长，预后越差，本组患者经治疗前后2次复查蛋白下降，2次复查差异都有统计学意义。TBM脑脊液中大部分会有低氯，研究表明其发生率较病脑和化脑发生率要高得多［11］。此是由于结核杆菌破坏了血—脑屏障中对氯离子起到主动转运作用的酶，而使脑脊液中氯化物浓度降低，如炎症会影响到丘脑下部视上核和室旁核也可引起低钠、低氯血症，本组患者中出现19例（占45.2%），较文献报道偏低［10］。本组病例经治疗后CSF的氯持续升高，2次复查差异都有统计学意义。研究表明化脓性脑膜炎和结核性脑膜炎脑脊液中免疫蛋白（Ig）含量均明显高于病毒性脑膜炎，甚至化脓性脑膜炎Ig M升高较结核性脑膜炎更显著，故CSF中Ig测定有助于TBM诊断，但不能作为结核性脑膜炎诊断的确切依据［12，13］。本组治疗前后2次比较免疫蛋白，其水平明显改善，说明其对于病情好转及预后有意义。对于脑脊液压力，由于与医师的操作、使用脱水药物等因素有相关，临床是否作为好转的指标，有待进一步研究。如结合ADA及干扰素－γ等检测对结核性脑膜炎的诊断也有较大的帮助。Correa等将CSF－ADA界定值为8.0 U／L时，对结核性脑膜炎诊的敏感度为80%，特异性为91%［14］。冯品宁等设定大于6 U／L为阳性，则CSF的ADA测定对结核性脑膜炎诊断的敏感度为86%，特异性为93［15］。Luca等通过检测 TBM患者CSF中的干扰素－γ辅助诊断TBM，其敏感性为96.1%［16］。

总之，TBM是中枢神经系统感染中致残、致死率较高的疾病，高度疑诊TBM，早期诊断性抗结核治疗临床症状好转，再结合脑脊液前后比较及ADA和干扰素－γ，对于确诊TB有重要的临床意义，且避免进一步误诊、误治。

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