干扰素联合利巴韦林气雾剂治疗小儿手足口病的临床分析

李 立

(化州市妇幼保健院儿科，广东 化州 525100)

小儿手足口病(hand-foot-mouth disease,HFMD)是一种常由柯萨奇病毒A16型(CA16)或肠道病毒71型(EV71)引起的急性出疹性传染病，传染性强，主要发生在5岁以下儿童，尤其是婴幼儿[1]。多数患者以发热、口腔炎和手足、臀部皮疹为临床表现，症状轻微；少数患者出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等并发症，个别重症患儿病情进展快，易发生死亡，故积极治疗早期病例显得尤为重要。2013年1月至2013年12月我院儿科应用干扰素联合利巴韦林气雾剂治疗HFMD 患儿，效果显著，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 2013年1月至2013年12月我院收治的HFMD患儿119例。所有患儿的入选均得到监护人的知情同意。入选标准：(1)年龄≤ 6岁；(2)依据《手足口病诊疗指南2010版》[2]临床诊断为HFMD；(3)病程在72 h内的初发病者，且未用过其他抗病毒药或解热镇痛药；(4)临床表现可排除其他疾病。 排除标准：(1)HFMD 重症病例；(2)具有重症HFMD 早期表现的病例；(3)入选前7 d 内使用过抗病毒药物(包括中成药)者；(4)继发细菌感染者(CRP>8 mg/L)；(5)下呼吸道感染患者；(6)对利巴韦林过敏者；(7)30 d 内参加过其他药物临床研究者。

随机将患儿分入治疗组或对照组，治疗组59例，对照组60例。受试者符合入选标准后，根据受试者的入组顺序按编号由小到大的原则确定受试者的药物编号，依次进行试验药物的发放，并按要求进行药品发放登记，开始用药。两组患儿性别构成及年龄分布等人口统计学资料相近(P>0.05)。治疗前两组患儿在口腔溃疡范围与程度、皮疹数量与程度、鼻塞流涕喷嚏、咳嗽、发热等方面的比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方 法

1.2.1治疗方案 所有患儿均给予补液、退热、口腔和皮肤涂药等治疗，有合并细菌感染者加用抗生素对症支持治疗。在此基础上，对照组采用利巴韦林气雾剂治疗，利巴韦林气雾剂(上海信谊药厂有限公司生产)，首次使用1 h内喷4次，以后每隔1h喷1次；2日以后，一日4次，每次2～3揿，患儿每日平均剂量15～20 mg(30～40揿，每揿一次约释药0.5 mg)，连续用药7d。治疗组应用肌注α2b干扰素加利巴韦林气雾剂喷雾吸入治疗。重组人干扰素 α2 b( 利分能， 哈药集团生物工程有限公司， l00IU/支) 肌注，6个月～2岁给予 60 IU/( 次·d ) ，2～10 岁给予 100IU/( 次·d )，共3 d， 然后再联合利巴韦林气雾剂治疗4天(方法同对照组)。

1.2.2评价指标 用药5～7 d 后评价治疗效果，记录治疗前和治疗后临床症状评分(表1)；分别于治疗前、治疗后5～7 d 取咽拭子，以肠道病毒通用引物、EV71 和CA16 专用引物进行RT-PCR 法扩增病毒RNA，比较两组患儿病毒转阴率。

1.2.3疗效标准 (1)病毒学疗效评价标准：病毒阴转率=治疗后病毒阴性病例数/ 基线病毒阳性病例数×100%。(2)退热疗效评价标准：①痊愈：体温恢复正常(肛温≤ 37.5℃)；②显效：体温自基值下降≥ 1.0℃；③有效：体温自基值下降0.5～0.9℃；④无效：体温下降<0.5℃或升高者。(3)临床症状疗效评价标准：①痊愈：临床症状评分分值降至0；②显效：临床症状评分分值减少≥ 2；③有效：临床症状评分分值减少≥ 1，且 <2；④无效：临床症状评分分值无改变或增加(各单项临床症状疗效评价仅针对该单项临床症状基线异常的患者)。(4)综合疗效评价标准：①痊愈：病毒阴转，全部症状达到痊愈标准，且无并发症； ②显效：病毒阴转，且全部症状达到显效标准，但未达到治愈标准，且无并发症；③有效：病毒三项(EV、EV71、CA16)中有一项病毒阴转均归入有效，全部症状达到有效标准，但未达到显效标准，且无并发症；④无效：病毒三项均未转阴，或三项中任一项疗效判断显示无效，或出现并发症。

表1 临床症状评分标准

1.2.3疗效标准 (1)病毒学疗效评价标准：病毒阴转率=治疗后病毒阴性病例数/ 基线病毒阳性病例数×100%。(2)退热疗效评价标准：①痊愈：体温恢复正常(肛温≤ 37.5℃)；②显效：体温自基值下降≥ 1.0℃；③有效：体温自基值下降0.5～0.9℃；④无效：体温下降<0.5℃或升高者。(3)临床症状疗效评价标准：①痊愈：临床症状评分分值降至0；②显效：临床症状评分分值减少≥ 2；③有效：临床症状评分分值减少≥ 1，且 <2；④无效：临床症状评分分值无改变或增加(各单项临床症状疗效评价仅针对该单项临床症状基线异常的患者)。(4)综合疗效评价标准：①痊愈：病毒阴转，全部症状达到痊愈标准，且无并发症； ②显效：病毒阴转，且全部症状达到显效标准，但未达到治愈标准，且无并发症；③有效：病毒三项(EV、EV71、CA16)中有一项病毒阴转均归入有效，全部症状达到有效标准，但未达到显效标准，且无并发症；④无效：病毒三项均未转阴，或三项中任一项疗效判断显示无效，或出现并发症。

1.2.4安全性评估 安全性评价参数包括临床试验期间观察到的不良事件、实验室检查及生命体征在治疗前后的变化。

2 结 果

2.1病毒学疗效 用药前咽拭子病毒学检查结果显示，治疗组肠道病毒总阳性率为80%(47/59)，对照组为 65%(39/60)，其中EV71 阳性率治疗组为57% (27/47)， 对照组为62%(24/39)，CA16 阳性率治疗组为13%(6/47)，对照组为10%(4/39)，治疗前两组肠道病毒总阳性率及EV71 和CA16 阳性率差异均无统计学意义(P>0.05)。用药5～7 d 后治疗组肠道病毒总阴转率高于对照组(χ2=10.66，P=0.001)； 治疗组EV71 阴转率亦高于对照组(χ2=4.403，P=0.036)；两组CA16 阴转率比较差异无统计学意义。

2.2临床症状疗效 用药5～7 d 后，治疗组口腔溃疡症状改善的总显效率和总有效率均高于对照组(分别χ2=52.15， 23.40，均P<0.0001)；治疗组皮疹症状改善的总显效率明显高于对照组(χ2=7.88，P=0.005)，而两组皮疹症状改善的总有效率差异无统计学意义(χ2=1.81，P=0.1783)。见表2。

表2 两组用药7d后口腔溃疡及皮疹症状改善比较 [例(%)]

注：两组比较，*P<0.01

用药前治疗组和对照组鼻塞、流涕、喷嚏的评分分别为0.02±0.13、0.10±0.30，用药5～7 d后两组评分均为0，用药前后两组差值的比较显示差异无统计学意义(Z=1.89，P=0.059)；用药前治疗组和对照组咳嗽评分分别为0.07±0.25、 0.17±0.42，用药5～7 d 后治疗组、对照组咳嗽评分分别为0、0.03±0.18，用药前后两组差值的比较差异无统计学意义(Z=0.88，P=0.3764)； 用药前治疗组和对照组发热评分分别为0.93±0.96、 1.03±1.04，用药5～7 d 后治疗组、对照组发热评分分别为0、0.05±0.29，用药前后两组差值的比较差异无统计学意义(Z=0.18，P=0.8589)。

2.3综合疗效评价 用药5～7d后，治疗组综合疗效评价总显效率显著高于对照组(χ2=35.61，P<0.0001)；治疗组综合疗效评价总有效率亦显著高于对照组(χ2=27.50，P<0.0001)。见表4。

2.4安全性评价 研究期间，两组患儿生命体征无明显异常，两组差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前、治疗后的实验室检查结果显示：治疗后两组白细胞水平均有所下降，但都在正常范围内，治疗前、治疗后两组间白细胞、血小板、血红蛋白的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。两组均无头晕、呕吐等不良反应发生。

表3 两组用药5～7d后综合效果评价

表4 治疗前后两组白细胞、血小板、血红蛋白比较

3 讨 论

HFMD流行早期病原体主要以CA16 型为主，20 世纪70 年代以后， 有HFMD 与EV71 感染相关的报道[3]。近年研究发现引起HFMD 流行的病毒主要为EV71 与CA16 感染交替出现，二者为HFMD 主要的致病病原体[4]。杨晓红等[5]报道2010 年昆明地区儿童HFMD 以CA16 感染为主，但感染EV71 更易导致重症HFMD，且重症患儿集中在3 岁以下儿童，病毒载量与患儿病情无关。本研究病原学结果显示， 我院2013 年1月至 2013 年12 月入组的HFMD 患儿肠道病毒总阳性率治疗组为80%，对照组为65%，两组中EV71 阳性率均明显高于CA16 阳性率。目前尚无特效抗肠道病毒药物，也无安全有效的疫苗进行早期预防，主要是对症处理和脏器支持治疗[6]。因此早期判定HFMD 患儿病情轻重，分别给予重症和轻症患儿恰当的治疗、减少因长期大剂量用药导致的不良反应尤为重要。

利巴韦林是一种核苷类似物，1970 年由 Witkouski 和Robins 等合成。利巴韦林的抗病毒能力较强，对RNA 病毒有着较强的抑制作用，也可以抑制DNA 病毒的复制[7]。利巴韦林常用剂型有注射剂、片剂、口服液、气雾剂等，大剂量长期全身用药可引起白细胞减少、贫血、血清转氨酶和胆红素升高，肌肉或静脉注射该药可出现变态反应，表现为红色丘疹、荨麻疹、支气管哮喘、输液样反应等，这些不良反应使其临床应用受到限制，尤其在儿科的应用。

干扰素是一种抗病毒、 抗肿瘤和具有免疫调节作用的细胞 因子， 它在控制病毒感染 ， 阻止病毒在机体内扩散及促进病毒性疾病痊愈等方面有较好的作用[8]。 利巴韦林是合成的广谱抗病毒药物， 主要通过抑制肌昔酸一 5磷酸脱氢酶， 阻断肌苷酸变为鸟苷酸而抑制病毒的核酸合成 ， 对核糖核酸( RNA) 及脱氧核糖核酸( DNA) 病毒均有明显的抑制作用，特别对RNA病毒作用明显，气雾剂给药方式能够以均匀及较少的药量， 直接喷达 口咽发病部位， 形成较高的局部药物浓度，杀灭病毒，快速起效，抑制病毒性黏膜损伤， 不良反应小， 患儿顺应性好， 具有起效时间短、 依从性好等优点， 尤其是儿童在使用上更具有独特的优势。

本研究中治疗组与对照组进行随机对照研究，研究期间监测患儿的生命体征和全血常规等实验室检查项目，治疗前、治疗后两组间白细胞、血小板、血红蛋白的差异及治疗前后差值的两组间比较差异均无统计学意义，两组均无头晕呕吐等不良反应发生，说明应用干扰素联合利巴韦林气雾剂治疗HFMD具有良好的安全性。本研究表明，干扰素能阻止病毒的扩散，保护正常细胞， 利巴韦林气雾剂能阻断病毒的生长和繁殖。干扰素联合利巴韦林气雾剂治疗手足口病具有很好的疗效，而且方便实用，在儿科具有很广的应用前景。

[1] 王小燕, 邓慧玲, 符佳. 手足口病2103 例临床表现及流行病 学分析[J]. 陕西医学杂志, 2010, 39(1): 56-58.

[2] 中华人民共和国卫生部. 手足口病诊疗指南(2010 年版)[J]. 国际呼吸杂志, 2010, 3(24): 1473-1475.

[3] Ma H, He F, Wan J, et al. Glucocorticoid and pyrazolone treatment of acute fever is a risk factor for critical and life-threatening human enterovirus 71 infection during an outbreak in China, 2008[J]. Pediatr Infect Dis J, 2010, 29(6): 524-529.

[4] Puenpa J, Theamboonlers A, Korkong S, et al. Molecular characterization and complete genome analysis of human enterovirus 71 and coxsackievirus A16 from children with hand, foot and mouth disease in Thailand during 2008-2011[J]. Arch Virol, 2011, 156(11): 2007-2013.

[5] 杨晓红, 吴茜, 温柏平, 等. 2010 年昆明地区儿童手足口病 的流行特征[J]. 中国当代儿科杂志, 2012, 14(3): 192-194.

[6] 张中, 李梅, 刘志峰. 南京地区2009 年6733 例手足口病流 行病学分析[J]. 现代预防医学, 2011, 38(20): 4269-4271.

[7] Graci JD, Cameron CE. Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses[J]. Rev Med Virol, 2006, 16(1): 37-48.

[8] 贾志英. 观察干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病的临床效果[J]. 当代医学, 2013, 9(7)139-140.