白介素—6、8和基质金属蛋白酶—9与心房颤动的相关性研究

2014-06-12李敏张弘宇张博

中国当代医药 2014年11期

李敏　张弘宇　张博

[摘要] 目的探讨白细胞介素-6、8（IL-6、IL-8）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与心房颤动（AF）之间的关系。方法选取AF患者108例，其中，阵发性AF 48例，持续性AF 33例，永久性AF 27例；另外，窦性心律者45例。采用酶联免疫吸附法检测血清中IL-6、 IL-8、MMP-9水平，评估IL-6、IL-8、MMP-9与AF的相关性。结果 AF组IL-6、IL-8、MMP-9水平均高于窦性心律组（P<0.05）；在IL-6和MMP-9水平方面，永久性AF组高于阵发性AF组和持续性AF组（P<0.05），阵发性AF组和持续性AF组差异无统计学意义（P>0.05）；Logistic回归分析结果提示，IL-6水平是AF发生的独立因子（P<0.01）。结论 AF患者血清IL-6、IL-8、MMP-9水平明显高于窦性心律者，炎性因子可能参与了AF的发生和进展过程。

[关键词] 心房颤动；白细胞介素-6；白细胞介素-8；金属基质蛋白酶-9

[中图分类号] R541.7+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）04（b）-0039-03

[Abstract] Objective To probe into the relationship between interleukin-6（IL-6），interleukin-8（IL-8），matrix metalloproteinase-9（MMP-9） and atrial fibrillation（AF）. Methods 108 cases of AF patients were selected including paroxysmal pattern（n=48），persistent pattern（n=33），permanent pattern （n=27）.45 cases of patients with sinus rhythm were also recruited.The levels of IL-6，IL-8 and MMP-9 in serum were tested by enzyme linked immunosorbent assay in order to compare the levels of these above-mentioned indexes among each group.The correlations between IL-6，IL-8，MMP-9 and AF were evaluated by logistic regression analysis. Results The levels of IL-6，IL-8 and MMP-9 in AF groups were all higher than those of sinus rhythm group（P<0.05）.Levels of IL-6 and MMP-9 in permanent AF group were higher than those of paroxysmal AF group and persistent AF group（P<0.05），but the two indexes didn′t display statistical differences in paroxysmal AF group and persistent AF group（P>0.05）.Logistic regression analysis results suggested that the level of IL-6 was the independent factors of AF occurrence（P<0.01）. Conclusion Levels of IL-6，IL-8 and MMP-9 in serum from AF patients were remarkably higher than those of sinus rhythm people.Inflammatory factors may get involved in the occurrence and persistence of AF.

[Key words] Atrial fibrillation；Interleukin-6；Interleukin-8；Matrix metalloproteinase-9

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床上最常见且治疗费用昂贵的慢性心律失常疾病。AF是脑卒中最重要的独立危险因素之一，有研究表明，非瓣膜病AF引起脑梗死的发生率是窦性心律的5.6倍，瓣膜病合并AF是窦性心律的17.6倍[1]，因此，预防AF的发生迫切需要提上日程。AF的病因除了传统的年龄、高血压、瓣膜病、冠心病等原因外，一些新的危险因素也日益受到重视，如胰岛素抵抗、代谢综合征等。临床已证实炎性因子在AF的发生和维持中起着重要的作用[2]。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）作为炎症细胞因子，在免疫应答和炎症反应的过程中扮演着重要的角色，同时参与了炎性损伤的全部过程。本次研究测定了AF患者IL-6、IL-8、MMP-9水平，从炎症因子的角度探讨AF的发病机制，为AF的防治提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

108例AF患者为2012年1月～2013年10月在吉林市中心医院心血管内科住院患者。AF的诊断及分类按 2010年ESC制订的标准[3]。其中，阵发性AF 48例，持续性AF 33例，永久性AF 27例，45例窦性心律患者为同一期间住院的无AF病史患者。AF组和窦性心律组在性别、年龄、体重、高血压、糖尿病等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），各AF组内一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。排除标准：严重感染、肺源性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、急性冠状动脉综合征、内分泌及呼吸系统疾病、严重肝肾功能不全和肿瘤等患者。

1.2 检测方法

所有研究对象均于入院后采取清晨空腹血10 ml（阵发性AF患者于发病当时采血），采血部位为肘正中静脉，3000 r/min离心5 min后取上层血清置于 -70℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附试验测定IL-6、IL-8、MMP-9水平。试剂盒购于上海劲马实验设备有限公司，操作严格按说明书进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件对相关数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用F检验，两组间均数的比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者炎症因子水平的比较

各AF组IL-6、IL-8、MMP-9水平均高于窦性心律组（P<0.05）；在IL-6 和MMP-9水平方面，永久性AF组高于阵发性AF组和持续性AF组（P<0.05），阵发性AF组和持续性AF组差异无统计学意义（P>0.05）；在IL-8水平方面，永久性AF组与阵发性AF组差异有统计学意义（P<0.05），而阵发性AF组与持续性AF组、持续性AF组与永久性AF组之间差异均无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.2 AF与炎症因子的相关性

校正年龄、性别、高血压、糖尿病史、吸烟，经Logistic回归分析提示，IL-6水平是AF发生的独立因子（P<0.01）（表3）。

3 讨论

AF是临床实践中最常见的心律失常疾病，流行病学资料显示AF的总患病率为0.77%，标准化率为0.61%，其中，男性患病率为0.9%，女性患病率为0.7%，而>80岁老年人的患病率高达7.5%[4]。Bruins等[5]在1997年首先报道了AF与炎症密切相关。此后的多项研究也证实了炎症参与AF的发生。以往认为C-反应蛋白能够预测AF的发生，但其特异度不高且在较长时间后才能检出，而IL在心脏局部产生，能刺激急性期C-反应蛋白的合成，特异度高且检测出的时间较短[6]。

IL-6是一种炎症细胞因子，由单核细胞源性的巨噬细胞分泌，具有广泛的诱导炎症和调节免疫的功能[7]。Conway等[8]在研究中发现，慢性AF患者血清中的IL-6水平较对照组高，且在出现脑卒中危险的高危AF患者中，IL-6的水平更高。冯磊等[9]研究表明，AF组血清中IL-6水平明显高于对照组，而持续性、永久性AF组IL-6水平差异无统计学意义，持续性、永久性AF组L-6水平均高于阵发性AF组。Marcus等[10]通过统计学分析校正了冠心病AF患者中其他6种影响因素后，发现IL-6是唯一与AF持续性相关的炎症因子，这与本研究结果相符。

IL-8是由激活的T细胞和单核细胞上皮细胞所产生。IL-8可参与中性粒细胞介导的心肌损伤：激活血小板，产生血栓素A2，增加血小板的黏附聚集，诱导血栓形成；刺激肝脏产生急性期快速反应蛋白及纤维蛋白原，破坏内皮细胞血管基底膜[11]。Liuba等[12]通过研究表明，AF的发生与体内IL-8水平升高可能存在一定的相关性。程少麟等[13]报道，术后出现AF患者11例，AF组患者IL-8（术后2 h、1 d、2 d）水平较非AF组均升高（P<0.01）。本研究结果与Liuba等[12]研究结果相似，但IL-8是否可以作为AF发生的独立危险因素有待进一步扩大研究。

MMP-9属基质金属蛋白酶家族成员，由结缔组织细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等细胞产生，能够降解细胞外基质的多种蛋白并最终导致心房肌重构[14-15]。朱慧等[16]发现风湿性心脏病AF组左心房内径和右心房内径均显著扩大（P<0.05），心肌中MMP-9mRNA表达水平较对照组升高30.9%（P<0.05），左心耳心肌组织中MMP-9蛋白质水平增高100%（P<0.01）。从本研究可以看出，在MMP-9水平方面，AF组明显高于窦性心律组，永久性AF组高于阵发性和持续性AF组，可以推断MMP-9参与AF的维持。

本研究表明，AF患者炎症因子水平较窦性心律患者明显升高，提示炎性在AF发病中占有重要地位，因此，对于AF的高危人群，如果预先进行抗炎干预，有可能延缓病情的进展。

[参考文献]

[1] 吴桂荣.房颤患者脑卒中的二级预防——马长生访谈[J].中华脑血管病杂志·电子版，2012，6（1）：43-47.

[2] Yao SY，Chu JM，Chen KP，et al.Inflammation in lone atrial fibrillation[J]. Clin Cardiol，2009，32（2）：94-98.

[3] 张荣峰，张树龙.2010欧洲心脏病学会房颤管理指南解读[J].中华临床医师杂志·电子版，2011，5（3）：655-658.

[4] 米力克扎提·吾甫尔，木胡牙提.心房纤颤流行病学及临床特征的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20 （10）：1583-1584.

[5] Bruins P，te Velthuis H，Yazdanbakhsh AP，et al.Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery：postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia[J].Circulation，1997，96（10）：3542-3548.

[6] Korantzopoulos P，Kolettis TM，Siogas K，et al.The emerging role of inflammation in atrial fibrillation and the potential of anti-inflammatory interventions[J].Eur Heart J，2005，26（20）：2207-2208.

[7] 何榕，刘书旺，孙超，等.血浆 hs-CRP和IL-6水平与心房颤动的关系[J].临床心电学杂志，2013，22（5）：358-361.

[8] Conway DS，Buggins P，Hughes E，et al.Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol，2004， 43（11）：2075-2082.

[9] 冯磊，晁献召.不同类型心房颤动患者血清hs-CRP、IL-6水平及临床意义[J].中国医学创新，2008，5（32）：21-22.

[10] Marcus GM，Whooley MA，Glidden DV，et al.Interleukin-6 and atrial fibrilation in patients with coronary artery disease：data from the heart and soul study[J].Am Heart J，2008，155（2）：303-309.

[11] Haynes WG，Webb DJ.The endothelin family of peptides：local hormones with diverse roles in health and disease[J].Clin Sci（Lond），1993，84（5）：485-500.

[12] Liuba I，Ahlmroth H，JonassonL，et al.Source of inflammatory markers in patients with atrial fibrillation[J].Europace，2008，10（7）：848-853.

[13] 程少麟，石开虎，徐盛松.CABG术后早期心房颤动患者IL-8和IL-10水平的变化[J].安徽医科大学学报，2013，48（3）：315-316.

[14] 陈文君，赵霞.支气管哮喘与基质金属蛋白酶的关系及中医药研究进展[J].中华中医药杂志，2013，28（10）：3006-3008.

[15] 刘玉芝.炎症与心房颤动发生及转归的关系[J].医学综述，2011，17（22）：3386-3388.

[16] 朱慧，张薇，郭辰虹，等.心房肌基质金属蛋白酶-9和组织金属蛋白酶抑制因子-1表达改变对房颤心房重构机制的研究[J].中华医学杂志，2005，25（1）：45-48.

（收稿日期：2014-03-03 本文编辑：袁成）

[7] 何榕，刘书旺，孙超，等.血浆 hs-CRP和IL-6水平与心房颤动的关系[J].临床心电学杂志，2013，22（5）：358-361.

[9] 冯磊，晁献召.不同类型心房颤动患者血清hs-CRP、IL-6水平及临床意义[J].中国医学创新，2008，5（32）：21-22.

[11] Haynes WG，Webb DJ.The endothelin family of peptides：local hormones with diverse roles in health and disease[J].Clin Sci（Lond），1993，84（5）：485-500.

[12] Liuba I，Ahlmroth H，JonassonL，et al.Source of inflammatory markers in patients with atrial fibrillation[J].Europace，2008，10（7）：848-853.

[13] 程少麟，石开虎，徐盛松.CABG术后早期心房颤动患者IL-8和IL-10水平的变化[J].安徽医科大学学报，2013，48（3）：315-316.

[14] 陈文君，赵霞.支气管哮喘与基质金属蛋白酶的关系及中医药研究进展[J].中华中医药杂志，2013，28（10）：3006-3008.

[15] 刘玉芝.炎症与心房颤动发生及转归的关系[J].医学综述，2011，17（22）：3386-3388.

（收稿日期：2014-03-03 本文编辑：袁成）

[7] 何榕，刘书旺，孙超，等.血浆 hs-CRP和IL-6水平与心房颤动的关系[J].临床心电学杂志，2013，22（5）：358-361.

[9] 冯磊，晁献召.不同类型心房颤动患者血清hs-CRP、IL-6水平及临床意义[J].中国医学创新，2008，5（32）：21-22.

[11] Haynes WG，Webb DJ.The endothelin family of peptides：local hormones with diverse roles in health and disease[J].Clin Sci（Lond），1993，84（5）：485-500.

[12] Liuba I，Ahlmroth H，JonassonL，et al.Source of inflammatory markers in patients with atrial fibrillation[J].Europace，2008，10（7）：848-853.

[13] 程少麟，石开虎，徐盛松.CABG术后早期心房颤动患者IL-8和IL-10水平的变化[J].安徽医科大学学报，2013，48（3）：315-316.

[14] 陈文君，赵霞.支气管哮喘与基质金属蛋白酶的关系及中医药研究进展[J].中华中医药杂志，2013，28（10）：3006-3008.

[15] 刘玉芝.炎症与心房颤动发生及转归的关系[J].医学综述，2011，17（22）：3386-3388.

（收稿日期：2014-03-03 本文编辑：袁成）