抗NMDAR脑炎：一种新型边缘叶脑炎

周晨光　王建平

[摘要] 抗N-甲基-M-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor）脑炎是一种自2007年确认的由抗NMDA受体抗体介导的可治性新型边缘叶脑炎，好发于年轻女性，临床上主要表现为发展迅速的神经和精神障碍综合征，包括突出的精神行为异常、癫痫发作、异常运动、自主神经功能紊乱等，其中口面颌肌张力障碍和中枢性通气不足是该病的相对特征性表现。MRI检查无特异性改变，脑电图常提示弥漫性的异常，常规脑脊液检查无特异性，血和脑脊液中的NMDAR亚单位NR1抗体阳性可以明确诊断。对糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换等免疫治疗及肿瘤切除反应良好。为更好地认识该疾病，本文对其临床特点及发病机制等做一综述。

[关键词] 新型边缘叶脑炎；抗N-甲基-M-天冬氨酸受体抗体；中枢性通气不足

[中图分类号] R512.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）12-0157-04

[Abstract] Anti-N-methyl-D-aspartate receptor（NMDAR）encephalitis is a treatable new limbic encephalitis associated with anti-NMDAR receptor antibaody， predominantly affecting young women which was identified in 2007. It is clinically characterized Psychiatric and Neurologic syndromes， including obvious mental and behavior disorder，seizures，movement disorders，autonomic dysfunction. Particulary orofacial dyskinesia and central hypoventilation.Magnetic resonance（MRI） imaging and Electroencephalography（ECG）test show no specificity， the disease is confirmed by the presence of NMDAR NR1 receptor antibodies in cerebrospinal fluid or serum. The patients repond well to tumor resection and immunotherapies， including corticosteroids， intravenous immunoglobulin， plasma exchange and so on. Clinical manifestations and mechanisms associated with anti-NMDA receptor encephalitis will be discussed in this review and aim to improve the cognition of the diease.

[Key words] New limbic encephalitis； Anti-N-methyl-D-aspartate receptor；Central hypoventilation

边缘叶脑炎是涉及海马、岛叶皮质、杏仁核、扣带回等边缘系统结构的一类炎症性疾病[1]。1968年，Corsellis 等首次提出“边缘性脑炎”这一概念，认为它是肿瘤相关性疾病，故又称为副肿瘤边缘性脑炎（PLE）[2]。随着抗神经元细胞核（Hu）、抗副肿瘤蛋白PNMA2（Ma2/Ta）和少见的抗塌陷反应调节蛋白 5（CV2/CRMP5）、双载蛋白等细胞内抗原[3]的发现，副肿瘤边缘叶脑炎被认为是一种肿瘤相关的自身免疫性疾病。常常与肺癌、乳腺癌、睾丸癌或其他系统肿瘤等相关，而且对治疗反应极差，预后不良。2005年，Vitaliani等[4]报道了4位以精神障碍、癫痫发作、记忆力下降、通气不足为主要表现的年轻畸胎瘤女性患者，并在患者脑脊液和血清中发现不明体。2007年Dalmau等[5]在此类患者体内确定了抗额叶和海马神经元细胞膜的抗NMDAR抗体的存在，并正式提出抗NMDAR脑炎的诊断。随后学者们又发现了α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（AMAPR）[6]、γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）[7]、富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）受体[（LGI1受体之前被称为抗电压门控性钾离子通道（VGKC）抗体[8]）]等神经元表面抗原。神经元表面抗原相关的边缘叶脑炎常与畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤等有关，虽然病情危重，且常具有潜在致命性，但对治疗反应良好（LE），预后好[9，10]。这类神经元表面抗原相关的边缘叶脑炎又被成为“新型边缘叶脑炎”，抗NMDAR脑炎是其中的一个典型代表。

1抗NMDAR脑炎的流行病学研究

英国一项关于成人和儿童脑炎的多中心大样本人群的回顾性研究显示：其中4%的脑炎患者为抗NMDAR脑炎，在自身免疫相关性脑炎中仅次于急性播散性脑炎[11]。文献报道被收入重症监护治疗室的不明原因脑炎中，有1%的患者为抗NMDAR脑炎[12]。随着对该病的认识，国内也见多例病例报道。

抗NMDAR脑炎在年轻女性的患者中有更高的发病率，尤其是伴有肿瘤、特别是畸胎瘤的女性患者[13]。男性成人和儿童也可发病，并见于各年龄段中， 在现有文献所报道的病例中，最小的20个月，最长的84岁[14]，且41%的患者不伴有肿瘤[15]。

2临床表现

2.1 前驱症状

本病前驱症状包括发热、头痛、鼻塞、呕吐和腹泻等，有研究结果示42%的患者有前驱症状[16]。endprint

2.2 精神病学症状

在2周内患者通常表现出典型的精神行为障碍，如出现幻觉、错觉、妄想、偏执、躁狂、性欲过度、挑衅等行为，很容易被误诊为精神分裂症。近85%的年轻患者因出现行为异常和人格改变而最先就诊于精神心理科[17]，较早的出现精神症状是抗NMDAR脑炎 的一大特点。

2.3 神经病学症状

该症候群主要包括运动障碍、癫痫发作、认知障碍、自主神经功能失调、中枢性通气不足、睡眠障碍等。其中口面舌不自主运动及中枢性通气不足为抗NMDAR脑炎相对特异的临床表现，在普通脑炎和代谢性脑病患者中极其少见。①运动障碍：主要为口面舌异常不自主运动，表现为反复咀嚼、伸舌、撅唇、挤眉弄眼等。其次也会表现为手足徐动症、肌张力异常等。斜视性眼肌阵挛也见于该疾病[15]。②癫痫发作：儿童患者常以癫痫等非精神症状为首发表现。癫痫可发生于该疾病的任何阶段，但多数在3周内出现癫痫发作，可以出现各种类型的癫痫发作，包括全面性发作和部分性发作，甚至出现癫痫持续状态，其中复杂部分性发作类型最常见[16]。当不明原因的癫痫发作发生在青少年和年轻妇女的时候，我们要考虑到抗 NMDAR脑炎的可能[18]。③认知障碍：许多患者常出现记忆功能的下降和缺失。 由于对记忆的评估常常受到精神问题和语言问题的困扰，记忆功能缺失常常被忽略。患者的语言功能常常受损严重，表现为词汇量减少，甚至发展为缄默状态。当病情进展到类似紧张性精神分裂阶段时，激惹与无动症状常交替出现，甚至会出现分离性无反应状态。④自主神经功能紊乱：主要表现为高热、血压波动、心律失常、瞳孔扩大、呼吸急促、出汗、尿失禁等[19]。⑤中枢性低通气障碍在成人的发生率66%[17]， 可能与NR1亚单位免疫应答相关[5]，而用肺部感染不能解释，这是 抗NMDAR脑炎相对特异性的临床表现。大多患者常常需要机械通气来维持呼吸系统的通气功能，因此常被安置于重症监护室。

一些学者常将该病程分为前驱期、精神症状期、无反应期、不自主运动及自主神经功能障碍期、恢复期等5个阶段，但各阶段并无明显的界限。有些抗NMDAR脑炎患者表现为纯粹的单一综合征，比如以精神障碍为主或仅表现为癫痫发作，这种患者并不常见，但是值得我们注意[17]。 3辅助检查

3.1 影像学及脑电图检查

脑部MRI无特异性，约50%的患者在T2加权像或FLAIR序列显示海马、小脑、前额、岛叶、基底节、脑干，亦有包括脊髓的点片状高信号[15]。偶尔也会出现T2及FLAIR像大范围的异常[19]。有研究显示 FDG-PET提示恢复期患者额叶、颞叶、枕叶，底丘脑核呈低代谢[15]，也有研究显示急性期患者额叶呈现高代谢征象[16]的情况，这种差异推测可能与疾病的不同时期处于不同代谢状态有关。 脑电图通常表现为弥漫性的慢波背景和不规则的电活动。癫痫发作期可记录到相应的癫痫波，无反应期，脑电图可表现为持续的δ及θ慢波电活动[16]。这些慢波电活动对抗癫痫药物治疗无反应，与异常的运动也无相关性，视频脑电图在鉴别癫痫发作和异常运动时有价值。

3.2脑脊液检查

NMDA受体是一种突触后膜离子通道，主要分布于大脑皮质、海马、丘脑、小脑、脑干。该受体是由与甘氨酸结合的NR1、与谷氨酸结合的NR2（A、B、C、D）亚单位组成的异聚体[5]。主要参与调节突触传递及突触重塑，与学习、记忆等认知功能等密切相关。目前可通过NR1/ NR2转染人胚胎肾细胞（HEK）来检测血清或脑脊液中是否存在抗NMDAR 抗体，具有极高的敏感性[5]。抗体滴度可以随着治疗和病情的恢复而下降。尽管病毒性脑炎、癫痫、卒中、痴呆、系统性红斑狼疮都与抗NMDAR抗体有关，但NR1受体抗体特征性地出现在抗NMDAR脑炎中[20]。所以主要通过检测血清或脑脊液的NMDAR NR1亚单位的抗体来确诊抗NMDAR脑炎[16]。脑脊液的非特异性检查经常会出现白细胞轻度增高，蛋白增高或正常。寡克隆区带OB阳性或IGg合成率异常等，提示一个鞘内非特异性免疫炎症的特点。

4免疫病理及病理生理机制

2例伴畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者尸检显示海马、额叶、基底节及脊髓部位小胶质细胞增生和IgG沉积，在血管周围间隙有B细胞（CD20）和浆细胞（CD79a）及极少量的T细胞分布。细胞毒性T细胞标志物（颗粒酶、穿孔素、Fas和Fas配体）并不常见，受检部位未见补体沉积[21]，也未发现病毒性脑炎特征性“噬神经细胞结节”[17]，这些结果表明抗体介导的免疫反应为抗NMDAR脑炎的主要发病机制，不同于以T细胞毒性免疫为主的其他病毒性脑炎[22]。

大鼠脑片海马组织、表面标记海马神经元的培养细胞或NR1/NR2转染人胚胎肾细胞（HEK）能够与患者血清和脑脊液NMDAR抗体结合[17]。抗NMDAR抗体作用靶点为NMDAR NR1亚单位氨基酸末端（N末端）的抗原决定簇，通过结合、交联、帽化和内化NMDAR使其可逆性减少缺失，从而导致突触功能的丧失[23]。在培养的小鼠海马神经元细胞，通过细胞膜片钳技术检测细胞微小突触后电流能够检测到患者的抗体可以降低NMDAR受体突触电流，但是不改变突触蛋白的表达、突触数量以及细胞的存亡[23]。在注入了抗NMDAR抗体脑炎患者的抗体后，雌性小鼠海马中的NMDAR密度显著降低，这与在尸检患者的海马中观察到的情况一致[23]。抗NMDAR脑炎病变期和恢复期可能与抗体介导的进展性的NMDAR受体簇的数量及功能相应的增减变化有关[24]。在体外试验中，去除该抗体又可以增加突触后NMDAR受体的密度证实了病变的可逆性[23]。以上研究结果表明该疾病是免疫介导的可逆性神经功能障碍，而不是不可逆的变性性损害。额叶的NMDAR的减少与功能下降被认为与精神病、人格行为障碍、紧张症、缄默、肌张力障碍有关，脑干NMDAR病变可引起复杂性的运动功能障碍及中枢性通气功能障碍[24]。endprint

5诊断和鉴别诊断

5.1 诊断

对该疾病的诊断目前尚未提出明确的诊断标准，儿童、青少年，特别是年轻女性患者出现精神分裂样症状、癫痫发作，尤其有口面颌不自主运动及低通气，我们需要考虑该病的可能；排除病毒性脑炎、其他类型的副肿瘤脑炎及一些代谢性脑病等疾病；脑脊液中检测到抗NMDAR NR1抗体阳性即可确诊该疾病。所有确诊的患者均应该仔细排查潜在的肿瘤，尤其是畸胎瘤和睾丸生殖细胞瘤。未发现肿瘤者，要定期随访。

5.2 鉴别诊断

抗NMDAR脑炎需要与以下疾病相鉴别。（1）病毒性脑炎：单纯疱疹样病毒（HSV-1）、人类疱疹病毒6型、肠病毒、支原体等所致的脑炎。脑脊液PCR等病毒学检查可帮助鉴别诊断。Gable等通过10例抗NMDAR脑炎患者和16例病毒性脑炎（HSV-1、EV、狂犬病毒）患者临床特点进行比较后认为：抗NMDA受体脑炎精神病样症状及人格改变的发生率最高，癫痫发作的频率高（除了EV病毒），脑脊液白细胞平均数及蛋白水平低（除了狂犬病毒）[20]；（2）亚急性或慢性自身免疫相关性脑炎：桥本氏脑病（HE）、小舞蹈病等。其中桥本氏脑病（HE）也是一种激素治疗反应敏感的脑病，典型临床表现为痴呆、癫痫、卒中样发作等，还可伴有周围神经受累，脑脊液抗过氧化物酶抗体是诊断HE所必须的。（3）其他自身免疫性脑炎： AMPAR抗体相关性脑炎[6]、GABAR抗体相关性脑炎[7]、LGI1R相关性脑炎[8]，此类脑炎一般不出现中枢性通气障碍，脑脊液特异性抗体检测也可明确这段。（4）精神病及抗精神病药物应用：例如苯环己哌啶、氯胺酮等NMDAR拮抗剂之类的药物可引起类抗NMDA受体脑炎症状[15]。（5）其他：中枢性血管炎包括原发性及继发性都需要鉴别。

6治疗与预后

抗NMDAR脑炎的治疗主要包括肿瘤切除和免疫治疗[15]。发现肿瘤并及早切除是治疗该病的关键， 目前免疫治疗主要包括糖皮质激素、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗[25]。免疫治疗使用的时间与预后密切相关，有证据表明及早的启动免疫治疗可以促进患者更完全地康复从而减少死亡率，较早行肿瘤切除的患者预后比未行肿瘤切除者获益大[16，17，26]。其中LizuKa等研究发现仅给予免疫治疗也能使患者病情得到恢复，但其接受重症监护和通气支持的时间显著长于接受肿瘤切除和联合免疫治疗者[27，28]。如果抗NMDAR脑炎患者不伴有肿瘤，或诊断延迟，亦或病情反复复发、恶化，可以加用二线免疫抑制药物利妥昔单抗、环磷酰胺或二者联用[16]。尽管该疾病对治疗反应良好，但是严重者仍可导致死亡。加利福尼亚州脑炎研究中心统计，10%的抗NMDAR脑炎患者死亡，死亡率高于肠病毒（6%），低于单纯疱疹病毒（19%）、狂犬病（100%）[21]。所以及早的诊断和免疫治疗和肿瘤切除是保证较好预后的关键。

[参考文献]

[1] Tuzun E，Dalmau J. Limbic encephalitis and variants：classification diagnosis and treatment[J]. Neurologist，2007， 13（5）：261-271.

[2] 王得新. 关于边缘性脑炎[J]. 中国现代神经疾病杂志，2011，11（5）：489-490.

[3] Morita A，Kamei S. Limbic encephalitis with antibodies against intracellular antigens[J]. Brain Nerve，2010，62（4）：347-355.

[4] Vitaliani R，Mason W，Ances B，et al. Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma[J]. Ann Neurol，2005，58（4）：594-604.

[5] Dalmau J，Tuzun E，Wu HY，et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J]. Ann Neurol，2007，61（1）：25-36.

[6] Lai M，HugesEG，Peng X，et al. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location[J]. Ann Neurol，2009，65（4）：424-434.

[7] Lancaster E，Lai M，Peng X，et al. Antibodies to the GABA（B）receptor in limbic encephalitis with seizures：case series and characterisation of the antigen[J]. Lancet Neurol，2010，9（1）： 67-76.

[8] Lai M，Huijbers MG，Lancaster E，et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels：a case series[J]. Lancet Neurol，2010，9（8）：776-785.

[9] Dalmau J. Limbic encephalitis and variants related to neuronal cell membrane autoantigens[J]. Rinsho Shinkeigaku，2008，48（11）：871-874.endprint

[10] Dalmau J，Bataller L. Limbic encephalitis： the new cell membrane antigens and a proposal of clinical-immunological classification with therapeutic implications[J]. Neurologia，2007， 22（8）：526-537.

[11] Granerod J，Ambrose HE， Davies NW，et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England： A multicentre， populationbased prospective study[J]. Lancet Infect Dis 2010，10（12）：835-844.

[12] Pruss H，Dalmau J，Harms L，et al. Retrospective analysis of NMDA receptor antibodies in encephalitis of unknown origin[J]. Neurology，2010，75（19）：1735-1739.

[13] PeeryHE，Day GS，Dunn S，et al. Anti-NMDA receptor encephalitis. The disorder， the diagnosis and the immunobiology[J]. Autoimmun Rev，2012，11（12）：863-872.

[14] Wong-Kisiel LC，Ji T，Renaud DL，et al. Response to immunotherapy in a 20-month-old boy with anti-NMDA receptor encephalitis[J]. Neurology，2010，74（19）：1550-1551.

[15] Jones KC，Benseler SM，Moharir M. Anti-NMDA receptor encephalitis[J]. Neuroimaging Clin N Am，2013，23（2）：309-320.

[16] Goldberg EM，Titulaer M，de Blank PM，et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor-mediated encephalitis in infants and toddlers：Case report and review of the literature[J]. Pediatr Neurol，2014，50（2）：181-184.

[17] Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis： Case series and analysis of the effects of antibodies[J]. Lancet Neurol，2008，7（12）：1091-1098.

[18] Niehusmann P，Dalmau J，Rudlowski C，et al. Diag-nostic value of N-methyl-D-aspartate receptor anti-bodies in women with new-onset epilepsy[J]. Arch Neurol，2009， 66（4）：458-464.

[19] Florance-Ryan N，Dalmau J. Update on anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in children and adolescents[J]. Curr Opin Pediatr，2010，22（6）：739-744.

[20] Gable MS，Gavali S，Radner A，et al. Anti-NMDA receptor encephalitis： Report of ten cases and comparison with viral encephalitis[J]. Eur J Clin Micro-biol Infect Dis. 2009，28（12）：1421-1429.

[21] Tuzun E，Zhou L，Baehring JM，et al. Evidence for antibody-mediated pathogenesis in anti-NMDAR encephalitis associated with ovarian teratoma[J]. Acta Neuropathol 2009，118（6）：737-743.

[22] Lancaster E，Dalmau J. Neuronal autoantigens--pathogenesis， associated disorders and antibody testing[J]. Nat Rev Neurol，2012，8（7）：380-390.

[23] Hughes EG，Peng X，Gleichman AJ，et al. Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis[J]. J Neurosci，2010，30（17）：5866-5875.

[24] Lancaster E，Martinez-Hernandez E，Dalmau J. Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins[J]. Neurology，2011，77（2）：179-189.

[25] Wandinger KP，Saschenbrecker S， Stoecker W， et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis： A severe，multistage， treatable disorder presenting with psychosis[J]. J Neuroimmunol， 2011，231（1-2）：86-91.

[26] Breese EH，Dalmau J，Lennon VA， et al. Anti-N- methyl-D-aspar tate receptor encephalitis： Early treatment is beneficial[J]. Pediatr Neurol，2010，42（3）：213-214.

[27] Iizuka T，Sakai F. Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan：Long-term outcome without tumor removal[J]. NeurologY，2008，70（7）：504-511.

[28] Iizuka T. Clinical features and treatment strategy in anti-nMDA receptor encephalitis[J]. No To Hattatsu，2013，45（2）：115-120.

（收稿日期：2014-03-04）endprint