甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的临床疗效及安全性分析

李群苑，张 科，劳敏曦，练仕珍，刘奎贤 (.广东省兴宁市人民医院门诊部，广东 兴宁 54500;.广东省梅州市人民医院风湿科，广东 梅州 54000;.中山大学附属第一医院风湿免疫科，广东 中山 50080)

甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的临床疗效及安全性分析

李群苑1，张 科2，劳敏曦3，练仕珍1，刘奎贤1(1.广东省兴宁市人民医院门诊部，广东 兴宁 514500;2.广东省梅州市人民医院风湿科，广东 梅州 514000;3.中山大学附属第一医院风湿免疫科，广东 中山 510080)

目的：观察甲氨喋呤(MTX)联合激素、羟氯喹治疗轻、中度活动性系统性红斑狼疮(SLE)患者的临床疗效及安全性。方法：选取60例SLE患者，随机分为试验组及对照组，各30例，对照组给予糖皮质激素0.5～1.0 mg/(kg·d)及羟氯喹治疗;试验组给予口服MTX片剂每周1次7.5～15 mg联合糖皮质激素和羟氯喹(用法同对照组)，观察记录两组患者疗效、药物不良反应。结果：与治疗前比较，治疗后两组患者的SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分均显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后两组SLEDAI比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。与治疗前相比，两组患者的补体C3、血沉得到了不同程度的改善，特别是在治疗3个月后试验组补体C3回升、血沉下降显著，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后激素累积剂量和日剂量比较差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组在激素减量过程中较难减量，更易复发，对照组出现不良反应较多，两组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结论：MTX治疗SLE有效，加用MTX可减少激素用量，起到“激素助减剂”的作用，防止长期使用偏大量激素引起相关不良反应，为SLE患者治疗提供一个有效、安全的治疗方案。

甲氨蝶呤;系统性红斑狼疮;激素;羟氯喹

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，临床表现多样，可损害各个系统器官，具有高度异质性，因此，临床治疗方案需要根据患者具体情况制定，并在随访中根据患者的治疗反应，评估和调整治疗方案。激素是治疗SLE的基础药物，但只是抗炎药，而且长时间大剂量使用皮质激素可引起严重的不良反应，所以，必须尽快控制病情活动，减少激素用量，维持病情稳定。近年来，大量研究证实，使用激素同时应用MTX及羟氯喹，有利于控制系统性红斑狼疮的活动和减少激素的用量［1］。笔者对30例轻度到中度活动性的SLE进行MTX及激素治疗，临床疗效显著。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2011年5月～2012年9月期间在我院门诊及住院的60例SLE患者，所有入选病例均符合美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准［2］。SLEDAI评分在治疗初为5～14分(即轻、中度活动);从未用过或近三个月内未用过免疫抑制剂。将60例SLE患者随机分为试验组及对照组，各30例，试验组，女30例，平均(38.33±14.1)岁，平均病程(4.8±1.6)个月;对照组，女30例，平均(39.9±15.3)岁，平均病程(4.9±1.4)个月。两组在年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。以上两组病例均除外以下标准：①需要及时使用甲基强的松龙和/或环磷酰胺冲击治疗的狼疮危象及重度活动型系统性红斑狼疮;②合并心血管、肝、肾、脑和造血系统等严重原发性疾病者;③重叠其他风湿病者;④活动性的急性或慢性感染;⑤妊娠或哺乳期妇女者;⑥痴呆、精神障碍、严重视听功能障碍及其他不能配合测试者;⑦已知对本药组成成分过敏者。

1.2 治疗方法：试验组口服MTX片剂：每周1次顿服，第一周10 mg，第二周12.5 mg，第三周以后15 mg，直至出现不良反应需要减量或停药，或视SLE病情将剂量减为每周7.5 mg维持;口服泼尼松片剂：根据病情需要，0.5～1.0 mg/(kg·d)开始，清晨顿服，在病情控制稳定后2周开始减量，每周减5% ～10%的用量，减量速度和维持量根据病情需要而定，评价病情活动性，如病情稳定，可缓慢减量直至达到最小有效剂量或停用激素;口服羟氯喹2次/d，200 mg/次。对照组口服泼尼松片剂及羟氯喹，用法与试验组相同。两组均给予补钙和护胃治疗，试验组每周口服甲氨蝶呤24 h后加用口服叶酸5 mg。

1.3 观察指标：①临床症状和体征：发热、关节炎、皮肤损害、口腔溃疡、光过敏和四肢血管炎消退情况;②分别于治疗前、后4周以及以后每12周监测血清抗核抗体(ANA)滴度、抗双链DNA抗体(ds-DNA)、红细胞沉降率、C-反应蛋白(CRP)、补体(C3、C4)、24 h 尿蛋白定量、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、眼底、视野变化等实验室检查;③SLEDAI评分：试验前和试验第4周以及以后每12周检测1次;④激素的累积剂量和日剂量：试验第4周以及以后每12周登记1次;⑤疾病复发：治疗开始12周后，若SLEDAI评分增加2分，则为疾病复发;⑥不良反应：感染、胃肠道症状、体重增加、肝毒性、口腔炎、骨髓抑制、失眠、高血压、糖尿。

1.4 评价标准：有效：SLEDAI评分下降＞1分。进行相关统计评定疗效的同时，病情复发情况也作为疗效判断的一部分;病情复发的评定标准为：治疗开始12周后，若SLEDAI评分增加2分，则为疾病复发。

1.5 统计学方法：采用SPSS16.0软件进行分析，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床症状：治疗后两组患者临床症状均显著改善，特别是关节炎、皮肤损害、口腔溃疡、四肢血管炎、心烦、失眠试验组改善优于对照组，治疗后试验组比对照组好转率高(P＜0.05)。见表1。

表1 系统性红斑狼疮两组治疗前、后12周主要临床观察指标情况［例(%)］

2.2 治疗前后两组患者间SLEDAI评分比较：与治疗前比较，治疗后两组患者的SLEDAI评分均显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后两组SLEDAI评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组补体C3、血沉及激素累积剂量、日剂量比较：与治疗前相比，两组患者的补体C3、血沉得到了不同程度的改善，特别是在治疗3个月后试验组补体C3回升、血沉下降显著，差异有统计学意义(P＜0.05)。激素累积剂量和日剂量比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

2.4 不良反应：疗程中试验组发生5例感染，其中上呼吸道感染3例(10.0%)，下呼吸道感染1例(3.33%)，泌尿系感染1例(3.33%)。对照组发生16例感染，其中上呼吸道感染9例(30.0%)，下呼吸道感染3例(10.0%)，泌尿系感染2例(6.67%)，皮肤感染1例(3.33%)，口腔感染1例(3.33%)，两组比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。试验组出现失眠2例，血液系统损害1例，恶心1例，口腔炎2例，轻度肝功损害2例，对照组中出现失眠3例，胃溃疡2例，体重增加2例，高血压1例，糖尿病1例，以上不良反应经对症处理后均明显减轻或消失。试验组没有出现甲氨蝶呤的严重不良反应，如药物性间质性肺炎、严重的骨髓抑制和肝损害。

表2 两组SLEDAI评分比较(±s，分)

表2 两组SLEDAI评分比较(±s，分)

注：治疗前后比较，①P＜0.05;与对照组比较，②P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后试验组 30 9.08±2.71 4.53±0.96①②对照组 30 9.10±2.69 5.22±1.02①

表3 两组治疗前后补体C3、血沉及治疗1年时激素累积剂量、激素日剂量比较(±s)

表3 两组治疗前后补体C3、血沉及治疗1年时激素累积剂量、激素日剂量比较(±s)

注：与对照组比较，①P＜0.05;②P＞0.05

组别 治疗时间 C3(g/L) 血沉(mm/h) 激素累积剂量(mg) 激素日剂量(mg)试验组 治疗前0.43±0.12 28.36±10.35 - -3月后 0.63±0.15① 9.16±3.32① 1 415±34.1① 12.34±2.20①1年后 0.89±0.16① 8.30±2.86② 3 497±68.3① 9.93±3.83①对照组 治疗前 0.45±0.13 27.1±10.41 - -3月后 0.52±0.14 15.6±7.80 2 005±32.0 17.43±7.50 1年后0.79±0.15 8.52±2.79 6 276±76.2 15.29±6.86

3 讨论

SLE是一种高度异质性的自身免疫性疾病，目前无法得到根治，多数患者需终身用药，如不积极进行治疗，就会使致死率增高。SLE患者的死因主要是感染、肾功能衰竭、中枢神经系统病变等，其中感染主要表现为呼吸道感染，感染的原因与过量应用糖皮质激素及免疫抑制剂密切相关［3］。因此，必须尽快控制SLE患者的病情并给予最小剂量的激素维持病情稳定，所以，合理应用免疫抑制剂和减少激素用量十分重要。激素是治疗SLE的基础药物，其作用主要在于缓解急性炎性反应的症状，免疫抑制剂才是缓解病情药。因此，SLE的治疗不能过分依靠激素，而应该立足于免疫抑制剂［4］。激素治疗SLE的一个常见问题是减药困难，而长期使用较大剂量激素将带来严重不良反应，包括感染、体重增加、高血压、糖尿病、颜面虚肿、消化性溃疡、大关节坏死等，所以必须及早合理使用免疫抑制剂，使病情活动尽快得到控制，减少激素用量。甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶拮抗剂，是一个疗效高、起效快、耐受性好的抗风湿药，且具有不良反应小，用药方便，价格便宜等优点，广泛应用于类风湿关节炎的治疗，已成为目前治疗类风湿关节炎最有效和安全的药物，并且具有明显的“激素助减剂”作用［1］。MTX对各种需要使用糖皮质激素的自身免疫性炎性反应病变均有疗效，有助于减少糖皮质激素的用量［5］。有文献报道，每周15～20 mg的MTX治疗可有效地控制SLE的皮损、浆膜炎、发热及关节炎，其不良反应也轻微，并有助于减少激素用量［6］。有多项研究也肯定了 MTX的疗效［7-8］。轻中度SLE如暂时未累及内脏，或内脏受累较轻，MTX或硫唑嘌呤(AZA)可能更合适［9］。羟氯喹是抗疟药，通常用于治疗与狼疮相关的皮疹、黏膜脉滴注溃疡、脱发、关节疼痛和关节炎、浆膜炎等［10-11］。视网膜病变是氯喹及羟氯喹主要的不良反应，有的患者还偶尔会出现心律失常，本研究中并无患者出现明显的眼部症状，亦无心脏方面的不良反应发生，显示出良好的耐受性。

本研究选用甲氨蝶呤加激素和羟氯喹的方案治疗轻、中度活动期SLE，以期增强治疗效果，减少激素用量及不良反应的发生。结果显示，试验组加用MTX治疗后，病情较快得到了有效控制，特别是对补体C3升高明显，还能在短期内降低血沉，激素减量快，且在病情稳定的情况下，较快地将激素每天剂量控制在10 mg以下，有些甚至可隔日给药5 mg或停用激素，激素累积剂量较对照组明显少。对照组需长期使用泼尼松15～20 mg/d左右，甚至20 mg以上才能维持病情长期稳定，激素减量过程中较难减量，易感染。对照组发生16例(53.33%)感染，其中呼吸道感染12例，占感染病例(75%)，考虑与长期使用较大剂量的激素有关。在观察病情过程中没有发现试验组有严重的不良反应(如药物性间质性肺炎，严重的骨髓抑制和肝损害)，显示甲氨蝶呤有良好的安全性。

综上所述，加用MTX治疗SLE有效，可减少激素用量，起到“激素助减剂”的作用，安全性良好，且联合治疗能更好地控制疾病，减少复发，防止及延缓重要脏器损害，为SLE患者治疗提供一个有效、安全的治疗方案。

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Efficacy and safety of methotrexate treatment of systemic lupus erythematosus

LI Qun-yuan1，ZHANG Ke2，LAO Min-xi3，et al(1.Outpatient Clinic，Xingning People's Hospital，Guangdong514500，China;2.Department of Rheumatology，Meizhou People's Hospital，Guangdong514000，China;3.Department of Rheumatology，The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangdong510080，China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of methotrexate(MTX)in combination with glucocorticoids(GC)and hydroxychloroquine(HCQ)in patients with mild-to-moderate systemic lupus erythematosus(SLE).MethodsSixty patients with SLE were assigned to two groups randomly.Patients in control group

GC(0.5-1.0 mg/kg·d)and HCQ，while patients in treatment group received MTX 7.5-15 mg/week orally in addition to GC and HCQ.Treatment response and adverse effects were recorded.ResultsSLEDAI scores were significantly decreased in both groups after the treatment than before(P＜0.05).SLEDAI scores were smaller in treatment group than control group(P＜0.05).In treatment group，the serum level of C3 was significantly increased and ESR was decreased three months after the treatment(P＜0.05).Both the accumulated dose and daily dose of GC were less in treatment group than in control group(P＜0.05).More patients were GC-dependent and more patients relapsed in control group(P＜0.05).The incidence of adverse effects was higher in control group(P＜0.05).ConclusionsMTX is effective in SLE and can reduce the dose of GC so as to reduce GC-related adverse effects.

Methotrexate;Systemic lupus erythematosus;Glucocorticoids;Hydroxychloroquine

广东省梅州市科技计划项目［项目编号：2011B39］

2013-12-09 编校：陈伟/郑英善］