重复经颅磁刺激对血管性认知障碍非痴呆型的疗效观察

姚文艳 董志扬 顾薇 孙菲 高言国

血管性认知功能障碍指的是，具有脑血管病危险因素，明确或不明确的脑血管引起的从轻度认知功能障碍到痴呆的一类型的综合征[1]。非痴呆型的血管性认知功能障碍是其最早阶段， 发生痴呆的风险高，但患者并不都发展为痴呆，病情存在可逆性[2]。故对其早期药物与非药物治疗可延缓或阻止其进展为血管性痴呆，减轻家庭及社会的负担。经颅磁刺激是利用时变磁场作用于人大脑的皮质而产生的感应电流作用，调节大脑皮质兴奋性、改善脑血流、改善脑代谢等，从而影响脑内代谢、神经电活动的一种生物刺激技术，它由电刺激的缺陷而研发的，并具有很多电刺激所没有的优点。rTMS是在经颅磁刺激大脑皮质的新方法，作为一种治疗方法近年来逐渐被应用到神经康复领域，有很多研究显示，经过rTMS治疗，VCI大鼠的学习和记忆能力均有明显提高[3]。本研究旨在探讨rTMS对非痴呆型血管性认知障碍患者进行早期干预治疗是否有助于患者认知功能的恢复。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年11月-2013年10月在大连市友谊医院医院住院的缺血性脑血管病患者。入选标准：（1）存在认知减退（患者主诉或知情者报告）；（2）有两项以上的脑血管病的危险因素；（3）半年内有TIA 病史或脑卒中病史；（4）有脑血管病导致的神经系统的局灶症状或体征；（5）影像学检查有缺血性脑血管病变的证据；（6）神经心理学评估证实，蒙特利尔认知量表北京版（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分小于26分，且临床痴呆评定量表评分为：可疑痴呆（CDR=0.5），未达到美国精神障碍诊断和统计手册第4版（DSM-Ⅳ）的痴呆诊断标准，改良 Rankin 量表mRS评分≤3分， HIS缺血评分>7 分。排除标准：具有癫痫、脑电图出现癫痫波以及正在服用三环类抗抑郁剂、氯氮平等能够降低癫痫阈值药物及有阿尔茨海默病家族史的患者。入选患者共110例，共62例完成本试验。真磁刺激组22例，平均年龄（65.7±6.1）岁，男13例，女9例，吸烟12例，糖尿病14例，高血压13例，脑卒中7例；假磁刺激组19例，平均年龄（62.3±6.0）岁，男10例，女9例，吸烟8例，糖尿病11例，高血压10例，脑卒中4例；对照组21例，平均年龄（66.8±7.8）岁，男9例，女12例，吸烟9例，糖尿病10例，高血压11例，脑卒中6例。治疗前各组性别、年龄及各缺血性脑血管病的危险因素之间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方法 所有缺血性脑血管病患者均予原发疾病、改善认知功能及精神症状等基础神经内科治疗。选用丹麦Tonica公司MagPro R30仪器，真rTMS磁刺激组。予以5 Hz rTMS治疗，磁场强度为100%的运动阈值，刺激部位为右额叶背外侧皮质，每天予6000个脉冲刺激，连续治疗10 d为一疗程。入选患者随机分三组：真磁刺激组，假磁刺激组，对照组。假rTMS刺激组进行与真磁刺激组同样的操作，但在断开线圈电源，使之在不产生对电脑皮质发生磁作用的状态下进行。对照组只进行基础神经内科治疗。

1.3 认知功能评定 应用MoCA评分和CDT评分对真磁刺激组、假磁刺激组、对照组三组患者进行认知功能评估。测评时间为进行治疗前的第1周、治疗结束后的第1周。

1.4 统计学处理 采用SPSS 14.0 统计软件对数据进行分析，计量资料以（s）表示，三组之间的比较采用方差分析；计数资料的比较采用非参数检验。以α=0.05为显著水准。

2 结果

进行神经内科药物治疗和联合rTMS非药物或假磁刺激操作处置以后，真磁刺激组、假磁刺激组、对照组三组MoCA、CDT评分较治疗前均有提高（P<0.05），提示神经内科治疗有效，但rTMS治疗后MoCA、CDT评分进行比较，真磁刺激组评分高于另两组（P<0.05），假磁刺激组和对照组比较变化不明显（P>0.05），提示低频rTMS非药物治疗联合神内内科药物治疗对非痴呆型血管性认知障碍效果优于单一治疗方法。见表1、表2。

表1 各组治疗前后MoCA评分比较（s）分

表1 各组治疗前后MoCA评分比较（s）分

*与本组治疗前比较，P<0.05；△与假磁刺激组比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

真磁刺激组（n=22）18.0±4.0 25.2±4.1*△#假磁刺激组（n=19）16.5±3.4 20.6±4.6*对照组（n=21）17.8±4.5 21.9±4.9*

表2 各组治疗前后CDT评分比较（s）分

表2 各组治疗前后CDT评分比较（s）分

*与本组治疗前比较，P<0.05；△与假磁刺激组比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

真磁刺激组（n=22）20.8±5.2 25.2±4.1*△#假磁刺激组（n=19）18.7±3.6 22.0±5.0*对照组（n=21）19.0±4.5 22.6±3.9*

3 讨论

国外资料研究显示，血管性认知功能障碍在65岁以上老年人中的患病率为1%~5%，75岁以上的为6.5%[4]，在80~84岁之间为10.5%[5]，85岁以上的患病率在20%以上[6]，而在我国65岁以上人群痴呆的患病率为3%~6%，其中缺血性痴呆约占66.7%，约30%的患者出现智能减退情况[7]。血管性痴呆呈波动性进展，有些患者症状可自行改善，说明非痴呆型血管性认知障碍并非肯定最终进展为血管性痴呆，具有一定的可治性和可逆性。因此，对非痴呆型血管性认知障碍患者进行及早诊治，可以避免VCIND进展为血管性痴呆，对减轻家庭及社会负担具有重要的意义。但是目前对于非痴呆型血管性认知障碍除控制原发病外无针对性的治疗[8]。TMS起初是Barker最先研究的方法，因其具有无痛、无创伤、非侵袭性的刺激大脑皮质的电生理技术，因其使用简易便捷、安全可靠等特点和优点，快速得到临床的认可和应用的非药物疗法，而rTMS是在TMS的基础上进一步发展起来的新的神经电生理技术，已有报道证明其对重症抑郁和运动障碍等神经精神疾病有确切疗效[7-9]。rTMS的不同具体治疗参数刺激大脑皮质层，影响大脑的代谢和神经电生理活动，从而对人的大脑皮质层产生兴奋或是抑制电活动，为诊断运动神经功能的完整性、缺血性脑血管病预后的评价以及预防治疗等方面提供了临床应用的新方向，特别对卒中后的早期神经功能的保护及卒中后期的运动功能的康复方面有较好的潜能，但应注意rTMS的副作用及其局限性。

近年来，国内外学者就rTMS对认知功能及缺血性脑血管病的影响也进行了大量探索研究，调查提示rTMS除了能够通过调节大脑皮层兴奋性，改善脑血流和代谢，维持离子平衡以外，还可以通过促进突触调整和重塑、抑制细胞程序性死亡、影响多种神经递质的传递以及基因表达水平等机制干预皮层功能网络的重建[9-11]，因此对于改善认知障碍亦有一定的效果。已有动物实验证实rTMS对VCI大鼠有治疗作用[12]，但此方面临床研究较少。

有人在不同部位分别采用3 Hz和10 Hz频率治疗抑郁症患者，3 Hz组取得了明显改善，而10 Hz组患者多不能耐受。研究还表明，rTMS的局部场点位当量主要与刺激强度有关，而与刺激频率关系小。也有人在Alzeimer的治疗中采用高频率刺激治疗取得了良好的疗效。本研究采用5 Hz频率，100%阈值的磁场强度对患者进行治疗，取得了理想的疗效。本研究对非痴呆型血管性认知障碍患者进行治疗，治疗后各组MoCA和CDT 评分较治疗前均有升高，揭示了神经内科药物治疗有效果，但研究结果也显示低频rTMS真刺激组与另两组比较差异具有统计学意义，提示低频rTMS非药物治疗联合神经内科药物治疗对非痴呆型血管性认知障碍效果优于单一方法。假rTMS刺激组所产生的暗示作用对患者的认知功能未产生显著影响。rTMS对脑内神经递质及其传递、不同脑区内多种受体包括五羟色胺、N-甲酰-D-门冬氨酸等受体及调节神经元兴奋性的基因表达有明显影响，这些可能是rTMS调节脑功能状态改善认知功能的机制之一。

rTMS的安全性一直是受人关注的，本研究过程中只有1例患者于治疗过程中自觉头痛不适，经口服止痛药物后头痛很快缓解。其他患者无明显不适主诉，故认为低频rTMS对患者是安全的。美国国立卫生研究院于1998年发布的TMS操作指南认为TMS对癫痫患者为相对禁忌证，但只要在操作中严格控制刺激参数、规范操作也是安全的[13]。

相信未来rTMS作为一种无创、无痛、非介入性治疗手段必然会受到广大患者及家属所的青睐，在血管性认知障碍的治疗方面起到一定的作用。但目前仍不能确定rTMS治疗认知功能的有关频率、强度、持续时间、刺激间隔以及总刺激次数、治疗部位等重要参数的选择，即使在相同的参数下对不同群体对其反应也不尽相同[14-16]，在今后的研究中仍需进一步摸索，为非痴呆型血管性认知障碍患者的治疗提供一个有力的武器。

[1]Moorhouse P， Rockwood K. Vascular cognitive impairment：current concepts and clinical developments[J]. Lancet Neurol， 2008，7（2）：246-255.

[2]冯涛，王拥军. 非痴呆的血管性认知障碍[J].中国卒中杂志，2010，11（34）：914-919.

[3]Wang F，Geng X，Tao H Y，et al.The restoration after repetitive transcranial magnetic stimulation treatment on cognitive ability of vascular demential rats and its impacts on synaptic plasticity in hippocampal CAI area [J].J Mol Neurosci ，2010，41（1）：145-155.

[4]Ritchie K， Kildea D. Is senile dementia "age-related" or "ageingrelated"?--evidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old[J]. Lancet，1995，346（235）：931-934.

[5]SKoog I， Nilsson L， Palmertz B， et al. A population-based study of dementia in 85-year-olds[J]. N Engl J Med，1993，1（12）：153-158.

[6]Jorm A F， Korten A E， Henderson A S.The prevalence of dementia：a quantitative integration of the literature[J]. Acta Psychiatr Scand，1987，76（63）：465-479.

[7]张九梅.缺血性脑卒中后痴呆危险因素分析[J].中国医学创新，2012，9（11）：155-156.

[8]Fitzgerald P B，Benitez J，decastella A，et al.S randomized，controlled trial of quentialbilateral repetitivetranscranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression[J].Am J Psycheatry，2006，163（1）：88-94.

[9]苏保江.中西医结合治疗血管性痴呆30例[J].中国医学创新，2012，9（4）：44-45.

[10]Khedr E M，Farweez H M，Islam H.Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulationon motor function in Parkinson’s disease patients[J].Eur J Neurol，2003，10（5）：567-572.

[11]杨娜，刘翠红，朱庆宇，等.脑卒中偏瘫患者康复治疗中应用心理治疗的临床研究[J].中国医学创新，2013，10（1）：115-116.

[12]Chuang C M，Hsieh C L，Lin H Y，et al.Panax Notoginseng Burkattenuates impairmentof learning and memory functions and increases ED1，DNF and beta-secretase immunoreactive cells in chronic stageis chemia-reperfusion injured rats[J].Am J Chin Med，2008，36（4）：685-693.

[13]Zhang X，Mei Y，Liu C，et al.Effect of transcranial magnetic stimulation on theexpression of c-Fos and brain-derived neurotrophic factor of the cerebral cortex in rat swith cerebral infarct[J].J Huazhong Univ Sci Techolog Med Sci，2007，27（4）：415-418.

[14]Cheeran B，Talelli P，Mori F，et al.A Common polymorphism in the brain derived neurotrophic factorgene（BDNF）modulate shumancortical plasticity and there sponse to rTMS [J].J Physeol，2008，586（9）：5717-5725.

[15]王菲，耿鑫.重复经颅磁刺激对血管性痴呆大鼠海马CA1区BDNF、NMDAR1、SYN表达及超微结构的影响[J].中国神经精神疾病杂志，2010，36（7）：397-400.

[16]张新，李建军.经颅磁刺激研究及应用进展[J].中国康复理论与实践，2006，12（10）：879-882.