小牛血清去蛋白联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察

高琳，包娜娜，陈莉

（武警安徽总队医院内分泌科，合肥 230041）

小牛血清去蛋白联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察

高琳，包娜娜，陈莉

（武警安徽总队医院内分泌科，合肥 230041）

目的评价小牛血清去蛋白联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的疗效。方法65例糖尿病周围神经病变患者，随机分为治疗组和对照组，治疗组给予小牛血清去蛋白800 mg加入0.9%氯化钠注射溶液250 m l静脉滴注，1次／d，甲钴胺1000 u加入0.9%氯化钠注射溶液100 m l静脉滴注，1次／d。对照组给予α-硫辛酸600mg加入0.9%氯化钠注射溶液250ml静脉滴注，1次／d，甲钴胺1000 u加入0.9%氯化钠注射溶液100ml静脉滴注，1次／d。疗程2周。比较两组治疗前后主观症状、跟腱反射及神经传导速度（NCV）改善情况。结果两组患者治疗后症状及腱反射改善明显（＞60%），最高达91.9%，神经传导速度增加显著（P＜0.05）。但两组间比效差异无统计学意义。结论小牛血清去蛋白联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效确切，可推荐作为治疗糖尿病周围神经病变的一线治疗。

糖尿病神经病变；肌醇磷酸类；神经传导；硫辛酸；钴胺酰胺类

糖尿病神经病变是糖尿病最常见和最复杂的并发症，可累及全身各个神经系统。其病因复杂，症状多样。目前治疗多针对两方面。一为病因治疗，如降糖治疗、改善神经微循环、营养神经药物、醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂及免疫抑制治疗等。二为针对疼痛等的对症治疗［1］。甲钴胺为神经营养药，α-硫辛酸为强抗氧化剂，小牛血清去蛋白注射液含多种游离氨基酸和肽，可以促进能量代谢，增加神经供血量。研究证实甲钴胺联合α-硫辛酸可明显改善糖尿病神经病变的症状、体征及神经传导速度（NCV），而小牛血清去蛋白联合甲钴胺治疗糖尿病神经病变的报道较少。现将此两种药物联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2008年1月至2012年10月在武警安徽总队医院住院的65例患者，符合下列标准：（1）以WHO标准诊断的1型或2型糖尿病。（2）有四肢的自发性疼痛或感觉障碍。（3）跟腱反射减弱或消失。（4）NCV显示有2项或2项以上异常。（5）排除合并有严重的心、肝、肾疾病患者，且既往无脑血管病及颈腰椎病史。（6）停用治疗糖尿病神经病变的药物2周以上（不包括降血糖药）。（7）患者了解此项研究并自愿参加。其中2、3、4项至少符合2项。65例患者随机单盲分为治疗组31例（小牛血清去蛋白注射液联合甲钴胺）和对照组34例（α-硫辛酸联合甲钴胺）。两组性别、年龄、糖尿病病病程、神经病变病程、空腹血糖水平、糖化血红蛋白水平及BMI比较，均P＞0.05，有可比性。

1.2 方法 治疗组：甲钴胺（日本卫材公司，批号：BX20010196）1000 u加入0.9%氯化钠注射溶液100 mL静脉滴注，1次／d，小牛血清去蛋白注射液（奈科明公司，批号：H20030623）800 mg加入0.9%氯化钠注射溶液250 mL静脉滴注，1次／d，疗程2周。对照组：甲钴胺生产商、批号、剂量、用法同上，α-硫辛酸（亚宝药业太原制药公司，国药准字H20055869）600 mg加入0.9%氯化钠注射溶液250 mL静脉滴注，1次／d，疗程2周。

每例患者治疗前后详细采集病史、生化检查并记录。DPN的严重程度分级按神经病变的症状问卷TSS，仅调查4个主要的阳性症状：刀割样疼痛或针刺样疼痛感、烧灼感、感觉异常、麻木。感觉异常包括肢体发冷、发热、手套或袜套样感觉、蚁爬感或电击感等。按症状的严重程度分为4级：无症状、轻度（症状偶发，不影响正常生活）、中度（症状频发，影响正常生活，尚能忍受）、重度（严重影响正常生活及睡眠，难以忍受）。膝腱反射分为正常、减弱、消失3级。采用KEYPOINT型肌电图仪测定尺神经、正中神经、胫神经和腓总神经的感觉神经传导速度和尺神经、正中神经、腓肠神经运动神经传导速度。每例患者治疗前检查血常规、肝肾功能、血脂、糖化血红蛋白。疗程结束后复查。

1.3 疗效判断标准 疗程结束，疗效判断按患者主观症状、膝腱反射及神经传导速度3方面综合评定。症状严重程度减轻2级及以上为显效，减轻1级为有效，未减轻为无效，加重为恶化。膝腱反射由消失恢复至正常为显效，提高1级为有效，无改善为无效，减轻1级及以上为恶化。

1.4 统计学处理 应用SPSS10.0软件包处理数据，计量资料以s表示，同一组治疗前后比效应用自身配对t检验，组间比较采用成组设计t检验。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组与对照组治疗后神经症状及体征均有明显改善。改善率均达60%以上。对照组对感觉异常和麻木改善明显（分别91.7%及81.8%）。治疗组对刀割样疼痛或针刺样疼痛感及膝腱反射改善明显（分别为86.7%及89.5%），两组差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者治疗前后症状体征比较

2.2 实验室检查 两组治疗前后空腹血糖变化水平：对照组分别为（8.1±0.4）mmol／L与（7.6 ±0.3）mmol／L。治疗组分别为（7.9±0.3）mmol／L与（6.5±0.2）mmol／L，差异无统计学意义。空腹血糖、糖化血红蛋白、肝功能、肾功能、血脂、血常规两组治疗前后差异无统计学意义。神经传导速度两组治疗前后情况见表2。

2.3 不良反应 对照组有1例患者出现恶心、头晕等不适，减慢输液速度后缓解。治疗组有1例患者出现轻度腹泻。无患者退出治疗。

3 讨论

糖尿病神经病变是糖尿病最常见和最复杂的并发症，累及超过50%的糖尿病患者［2］，分为弥漫性神经病变（远端对称感觉运动神经病变与自主神经病变）和局灶神经病变（单神经病变、神经丛病变、神经根病变、颅神经病变）。前者最为常见。其发病机制有多种学说，目前较为一致的观点为：体内高血糖及代谢紊乱状态导致了氧化应激反应增加，通过糖基化终末产物（AGEs）形成、多元醇代谢、蛋白激酶C（PCK）途径激活、微血管病变导致DPN发病［3］。其他如自身免疫反应、神经激素、生长因子缺乏也参与了其发生与发展。糖尿病控制与并发症研究（DCCT）、英国前瞻性糖尿病研究（UPDS）和一些流行病学研究数据均证实，最佳血糖控制可以阻止或延缓包括神经并发症在内的微血管并发症的发生与进展，其他针对DPN发病机制的治疗仍处于探索阶段，有的尚存在一些争议［4］。

甲钴胺是种辅酶型维生素B12，其甲基化后可直接转运入神经细胞内，对神经组织的核酸、蛋白质及脂肪的新陈代谢有促进作用，使轴突受损区域再生［5-6］，但一些研究报告甲基维生素B12单药治疗后神经传导速度改善不够理想［7］。α-硫辛酸是一种强效的抗氧化剂，可以有效清除线粒体内的氧化应激，最大限度减少自由基对细胞的功击，改善血管内皮细胞功能，增加神经营养血管的血流量，提高神经Na＋-K＋-ATP酶，改善周围神经的营养状态［8-10］。α-硫辛酸和甲钴胺已被中国医师协会内分泌代谢科医师分会制定的DPN诊疗规范推荐为第一阶梯用药［11］。两者联合治疗，疗效确切。本研究对照组甲钴胺联合α-硫辛酸治疗后的各项指标明显改善，也提示其疗效确切。

小牛血清去蛋白针是由新生小牛血清经严格超滤制成的无蛋白的制剂，主要包括寡糖、核苷酸、氨基酸与低分子多肽，其有效成分之一的肌醇磷酸寡糖，与胰素的第二信使肌醇磷酸聚糖有许多共同点。它可以不通过蛋白激酶C的途径直接激活丙酮酸。因而可以在缺氧和能量需求增加时，在细胞水平促进能量代谢，改善细胞功能。促进葡萄糖的利用。对神经组织可促进神经细胞髓鞘的代谢与再生。本研究结果显示与甲钴胺联合α-硫辛酸治疗组比较，甲钴胺联合小牛血清去蛋白治疗组在症状、腱反射及神经传导速度的改善程度相似且毒副作用小。

理论上说小牛血清去蛋白针与胰岛素的第二信使肌醇磷酸聚糖有许多共同点，可以促进葡萄糖的利用，促进能量代谢。故在糖尿病患者改善血糖方面有特有的优势。本次研究治疗组前后空腹血糖及糖化血红蛋白方面改善未达统计学意义。可能病例数较少，空腹血糖随机性较大，而糖化血红蛋白反应的是近3个月的血糖水平，本治疗疗程仅2周，可通过扩大病例数或加用糖化血清蛋白指标来进一步进行探索验证。

表2 两组患者治疗前后NCV的变化（s，m／s）

表2 两组患者治疗前后NCV的变化（s，m／s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；两组间治疗前、治疗后比较，均P＞0.05

组别例数感觉神经运动神经正中神经尺神经腓肠神经对照组正中神经尺神经胫神经腓总神经34治疗前45.1±3.7 39.8±6.5 40.3±5.2 43.2±3.4 46.3±4.8 40.6±7.1 43.2±5.3治疗后50.1±6.5a46.5±4.3a45.6±2.9a50.2±2.1a50.2±3.6a45.6±4.2a49.5±3.7a治疗组31治疗前42.65±0.7 43.5±2.6 38.2±2.7 41.3±6.1 48.2±7.3 42.5±6.7 46.1±3.2治疗后48.3±4.2a49.3±7.5a45.7±3.8a46.7±2.6a53.1±2.6a48.2±5.7a52.2±2.6a

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Clinical observation on the effect of deproteinized extract of calf blood combined methylcobalam in in the treatment of diabetic peripherial neuropathy

GAO Lin，BAO Na＇na，CHEN Li（Department of Endocrinology，Anhui Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Porce，Hefei，230041）

ObjectiveTo observe the effect of deproteinized extractof calf blood combinedmethylcobalamin in the treatment of diabetic peripherial neuropathy.M ethods 65 patients with diabetic peripherial neuropathy were randomized into two groups.The treatment group received deproteinized extract of calf blood 800mg／day introdrip and methylcobalamin 1000U／day introdrip for 2 weeks.The control group were givenα-lipoic 600 mg／day introdrip and methylcobalamin 1000U／day introdrip for 2 weeks.Before treatment and after treatment，their symptoms，achilles tendon reflex and nerve conductive velocity weremeasured.Result Compared with before treatment，four symptoms and achilles tendon reflex were improved significantly（＞60%）.The nerve conductive velocity was accelerated significantly also（P＜0.05）.Therewas no significant difference in symptoms，achilles tendon reflex and nerve conductive velocity between the two groups.Conclusion Deproteinized extract of calf blood combined methylcobalamin is effective and safe in the treatment of diabetic peripherial neuropathy.

Diabetic neuropathies；Inositol phosphates；Nerve conduction；Thioctic acid；cobamides

R587.25

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2013.05.012

2013-05-27）

高琳，主治医师，Email：gaolin7508＠163.com