大活络胶囊治疗急性脑梗死的疗效观察──附300例报道

徐评议 陈泽雄 陈朝俊 王艺东 吴 军 苏庆杰 张详松 李建标

（中山大学附属第一医院神经科，广东 广州 510080）

大活络胶囊治疗急性脑梗死的疗效观察──附300例报道

徐评议 陈泽雄 陈朝俊 王艺东 吴 军 苏庆杰 张详松 李建标

（中山大学附属第一医院神经科，广东 广州 510080）

目的观察大活络胶囊治疗急性脑梗死的临床疗效。方法通过8家医院进行多中心联合观察，按入院顺序将600例急性脑梗死患者随机分为治疗组300例和对照组300例，两组患者均接受阿司匹林100 mg，每日1次；静脉滴注250 mL含30 mL复方血栓通注射液的生理盐水，每日1次；治疗组另口服6颗大活络胶囊，每日3次；14 d为1个疗程，2个疗程间停药7 d，两组皆治疗2个疗程，视患者病情及并发症给予脑保护、脱水、降血压、降糖等对症治疗，未使用除阿司匹林外其他影响血液流变学的药物。结果与对照组相比，治疗组总有效率明显增高（93.00% Vs 87.67%，P＜0.05），NIHSS神经功能缺损评分明显减少（5.22±2.78 Vs 5.91±2.02，P＜0.05），中医症候积分明显减少（肢体活动不遂、语言蹇涩、口舌歪斜、感觉异常P＜0.01，舌苔脉象P＜0.05），脑梗死体积明显减小（10.22±4.37 Vs 11.51±3.98，P＜0.01），全血黏度明显下降（9.07±1.22 Vs 9.51±1.01，P＜0.05），血纤维蛋白原含量明显下降（4.10±0.68 Vs 4.39 ±0.44，P＜0.05），红细胞聚集指数明显下降（39.71±3.96 Vs 42.56±4.43，P＜0.05），血胆固醇及三酰甘油明显降低（6.00±0.95 Vs 6.23 ±0.67， 1.72±0.69 Vs 1.94±0.91，P＜0.05），共出现不良反应5例，其中2例轻度头痛，3例轻度恶心。结论大活络胶囊治疗急性脑梗死疗效明显，不良反应少。

大活络胶囊；急性脑梗死

急性脑中风是威胁人们健康的主要疾病之一，目前尚无理想治疗方法，其病死率、致残率较高。脑梗死是指由于脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化。起病急骤，脑损害3～5 d后达到高峰，多有偏瘫、言语不利等症状[1]。流行病学抽样调查显示，我国脑梗死的发病率达205～504/10万[2]。脑梗死发生后，脑神经元发生细胞性水肿、坏死，细胞能量代谢逐渐衰竭，导致细胞膜的通透性增加。目前，对脑梗死的发病机制和治疗的研究发现，血流一旦阻断，脑神经元8～10 min后将发生不可逆性损害，故脑梗死的早期治疗，主要为治疗时间窗内改善脑组织的微循环，阻止再灌注损伤，以预防缺血区半暗带进一步发展[3]。研究表明，传统中成药在改善脑部血液供应，防治脑梗死方面具有独特疗效。大活络胶囊是中国传统中医药，已在全国应用多年，有显着抑制血栓形成、扩张血管、舒筋活络等多方面生物学效应[4]，为评估其对急性脑梗死的疗效，我们在广东省和海南省联合多家医院进行了一项多中心病例-对照研究。

1 资料与方法

1.1 病例资料：2011年10月至2013年10月各医院门诊及收住院急性脑梗死患者，入组标准：①发病＜3 d；②诊断符合1996年全国脑血管病学术会议通过的各类脑血管病诊断标准（中华神经科学会，中华神经外科学会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：381-384），也符合中风病中医诊断标准；③临床症状表现为突发偏身肢体活动障碍，触痛觉障碍，或伴言语障碍，可进食口服药物；④患者及家属拒绝溶栓治疗。排除标准：①短暂性脑缺血发作者；②后循环脑梗死患者；③经查实由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、代谢障碍、风湿性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）及其他心脏病合并心房颤动引起脑栓塞者；④合并脑出血者；⑤合并肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重系统性原发性疾病者，精神病患者，妊娠或哺乳期妇女；⑥血胆固醇高于7.5 mmol/L，血三酰甘油高于2.5 mmol/L；⑦严重肺部或泌尿系统感染、消化道出血、心律失常等并发症患者；⑧对血栓通或大活络胶囊成分过敏者。

1.2 治疗方法：对照组患者给予阿司匹林100 mg，依达拉奉30 mg，并静脉滴注250 mL含30 mL复方血栓通注射液的生理盐水，每日1次；治疗组另口服6颗大活络胶囊（江西药都药业有限公司），每日3次，持续2个疗程；14 d为1个疗程，2个疗程间停药7 d。根据患者的病情轻重及并发症严重程度，另给予控制血压、颅内压脱水、抗感染或降血糖等治疗。除阿司匹林、依达拉奉、血栓通外，未使用其他扩张血管药，禁止使用脑细胞代谢活化药及其他影响血液流变学的药物。所有入组患者均记录药物治疗期间的不良反应，详细记录其发生时间和不同症状。

1.3 疗效评定

1.3.1 患者治疗前、后参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》（1995年，全国第四届脑血管病学术会议）进行神经功能缺损评分[5]。根据患者神经功能缺损积分值的减少，医师可以真实记录患者的神经功能改善情况：基本痊愈：评分减少约91%～100%，病残程度0级；显着进步：评分减少约46%～90%，病残程度1～3级；进步：评分减少约18%～45%；评分无变化：减少约17%；恶化：评分减少或增多18%以上；死亡。基本痊愈、显着进步、进步病例相加除以100%为总显效率。

1.3.2 参照美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）[6]对患者进行治疗前、后的各项神经功能缺损进行评分，观察指标分别为神志、语言及运动功能，感觉、神经系统体征等。

1.3.3 参照中风病中医症候量表[7]对患者进行治疗前后的神经功能缺损评分观察指标（包括肢体活动不遂，口舌歪斜，语言謇涩或不语，感觉异常，舌苔脉象）。其中神志、语言、运动功能采用记分法为：神志状态：神志清醒0分；神志恍惚1分；神志迷蒙（嗜睡，呼之答不确切）2分；神昏3分；昏愦4分。语言表达：正常0分；一般表达：命名不能1分；说话成句而表达不全2分；不能说单词、词组3分；语言不能或基本不能4分。肩关节：正常0分；上举正常但肌力差1分；上举平肩或略过肩2分；上举不到肩3分；不能动或前后略摆动4分。指关节：正常0分；手指分别动作有效而肌力差1分；握拳伸指2分；屈指、握成拳不会伸3分；不会动4分。髋关节：正常0分；抬高45°以上1分；不足45°者2分；摆动能平移3分；不能动4分。趾关节：正常0分；伸屈自如但力弱1分；伸屈不全2分；略动3分；不能动4分。综合功能：生活能自理，自由交谈0分；独立生活，简单劳动而有部分功能不全1分；可行走，部分自理，尚需人辅助2分；可站立迈步，需人随时照料3分；卧床4分。

1.3.4 对所有脑梗死患者进行治疗前后颅脑CT检查并参照多田公式[8]计算脑梗死体积（即脑梗死体积=π/6×长×宽×扫描层数）。检查所有脑梗死患者的治疗前后的生化指标：血常规、肝肾功能、血液流变学、血胆固醇、血三酰甘油等。所有检查结果进行对比分析。

1.4 统计学方法：运用SPSS13.0统计软件进行统计学分析，χ2检验分析计数资料，计量资料用）表示，对照组和治疗组组间均数比较采用秩和检验或者独立样本t检验；治疗前后比较采用配对秩和检验或配对t检验，P＜0.05为明显差异。

2 结 果

2.1 所有患者按入院顺序随机分为治疗组和对照组，治疗组入组共300例，其中男性155例，女性145例，年龄55～81岁，平均62.5岁；对照组入组共300例，其中男性152例，女性148例，年龄53～82岁，平均59.3岁。详细记录所有患者年龄，性别，既往史，现病史，病程，用药史。对所有入组患者，应用美国国立卫生院神经功能缺损评分（NationalInstitute of Health Stroke scale，NIHSS）及中医症候评分，进行颅脑MRI扫描分析以计算患者的脑梗死体积。所有患者治疗前后的详细结果如下。

2.2 治疗组和对照组的临床疗效比较：临床神经功能缺损程度评分：300例治疗组患者基本痊愈、显著进步、总有效率明显多于对照组（表1）。

表1 治疗组和对照组患者的临床疗效比较（n）

美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）：治疗前，300例治疗组和对照组的NIHSS积分无明显差异，治疗后治疗组的NIHSS积分明显低于对照组（表2）。

中医症候积分：治疗前，300例治疗组和对照组积分无明显差异，治疗后治疗组的临床各症状积分明显低于对照组（表3）。

表2 治疗组和对照组患者治疗前后NIHSS积分比较

表2 治疗组和对照组患者治疗前后NIHSS积分比较

注：a与本组治疗前相比，P＜0.01；b与对照组相比，P＜0.05

表3 治疗组和对照组患者治疗前后中医症候积分比较

表3 治疗组和对照组患者治疗前后中医症候积分比较

注：a与本组治疗前相比，P＜0.01；b与对照组相比，P＜0.01；c与对照组相比，P＜0.05

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2.3 治疗组和对照组治疗前后的脑梗死体积比较：治疗前，300例治疗组和对照组脑梗死体积无明显差异，治疗后与对照组相比，治疗组的脑梗死体积明显减小（表4）。

表4 治疗组和对照组患者治疗前后梗死体积比较

表4 治疗组和对照组患者治疗前后梗死体积比较

注：a与本组治疗前相比，P＜0.01；b与对照组相比，P＜0.01

2.4 治疗组和对照组患者的治疗前后血液流变学指标比较：治疗前，300例治疗组和对照组患者血液流变学指标无明显差异。治疗后，与对照组相比，300例治疗组患者的血液流变学指标（全血黏度、血浆比黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数）明显下降（表5）。

表5 治疗组和对照组患者治疗前后血液流变学指标比较

表5 治疗组和对照组患者治疗前后血液流变学指标比较

注：a：与本组治疗前相比，P＜0.01；b：与对照组相比，P＜0.05

2.5 治疗组和对照组患者治疗前后血脂比较：治疗前，300例治疗组和对照组患者血脂无明显差异；治疗后，与对照组相比，治疗组患者的胆固醇和三酰甘油水平均明显下降（表6）。

表6 治疗组和对照组患者治疗前后血脂变化

表6 治疗组和对照组患者治疗前后血脂变化

注：a：与本组治疗前相比，P＜0.05；b：与对照组相比，P＜0.05

2.6 不良反应：治疗期间，300例治疗组患者出现2例轻度头痛，3例恶心，均未予特殊医疗处理，坚持完药物治疗疗程，停药后患者不良反应消失，基本恢复正常。两组治疗前后的血常规、肝功能、肾功能比较，数值无明显变化。

3 讨 论

研究表明，在脑梗死急性期，适当中医药治疗对患者的康复与预后具积极意义。中医学认为，高血脂、动脉粥样硬化，血液流变异常及纤维蛋白原增高均可导致气虚血瘀，脑络受阻，引起缺血性中风。其治疗宜以益气活血为主。丹参、红花等可显着改善下肢瘫痪，在脑梗死急性期和神经功能康复中均具独到的作用[9-11]。在方剂应用上，由丹参、红花配制的具活血化瘀功能的丹红注射液，已证实可降低血液黏滞度、改善微循环、抗氧化损伤与抑制炎症，临床疗效显著[12]；以补气活血为主的益气活血通脉汤含黄芪、党参、丹参等，在改善血液凝集状态与缓解脑组织缺血缺氧的状态上，具有良好疗效[13]；而对风、痰、淤所致的缺血性中风，含天麻、水蛭、浙贝母等的熄风通络颗粒除活血通络、熄风化痰外，尚可抑制神经炎性反应，改善患者神经功能缺损[14]。此外，结合西药治疗的补阳还五汤在重症脑梗死患者的治疗上也取得确切疗效。在单一中药成分方面，丹酚酸B能改善缺血区的微循环，促进缺损神经功能恢复；丹酚酸A可抑制线粒体脂质过氧化，即丹参对脑梗死区的受损神经细胞的能量代谢障碍、胞内钙超载、兴奋性氨基酸含量增多具有一定抑制作用[15]。

研究表明，大活络胶囊可改善多种脑中风模型所致的缺血和再灌注性脑损伤。该药具有扩张脑血管、减少血管通透性，增加血流量，并能使痉挛的血管得到有效松弛，改善脑缺血的低灌注，从而保护脑组织免受缺血损害。同时可清除自由基、发挥抗动脉硬化作用。而且，大活络胶囊能抑制血小板、红细胞聚集，从而增加微循环血氧含量、改善缺血脑细胞的氧供，缩小脑梗死面积[16]。

大活络丸原名“大神效活络丹”，以《部颁标准》为依据研制而成，包含红参、白术、当归、乌鞘蛇等共48味成分，可祛风止痛，舒筋活络，用于缺血性中风引起的偏瘫，在改善缺血性脑卒中患者的肌力方面具显着疗效[18]。动物实验表明，大活络丸可降低猫血压，增加狗脑血流量，显著延长家兔血小板聚集时间及降低血小板最大聚集率、黏附率，降低纤维蛋白原含量，并改善血管内皮功能，抑制动脉粥样硬化与血栓形成[19-20]。在大鼠脑缺血-再灌注模型中，大活络丸明显改善神经功能缺损症状，提高善横木行走能力及提高抓握力量[21]。临床证实，急性脑卒中患者服用大活络胶囊后，其血清中超敏C反应蛋白（hs-CRP）降低，提示大活络胶囊尚可能抑制炎性反应。总之，抑制血栓形成，减少脂质过氧化物，对抗自由基，降低炎性反应，及促进神经功能康复，是大活络丸防治脑中风的药理基础。

本研究发现，参照NIHSS神经功能缺损评分，本治疗组评分比对照组明显下降，药物总显效率明显优于对照组。中医症候积分表明，治疗组的肢体瘫痪、口舌斜、语言蹇涩、感觉障碍改善情况明显优于对照组，其颅脑CT示脑梗死体积较对照组明显减少。此外，与对照组相比，治疗组患者的血液流变学指标（全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、纤维蛋白原、红细胞聚集指数）明显下降，而血常规、血细胞比容及肝、肾功能无明显变化。我们还发现，治疗组的血胆固醇和三酰甘油水平较对照组明显下降，推测大活络胶囊可能含有效降脂成分，干扰血脂代谢，通过抑制血胆固醇及血三酰甘油的合成来预防缺血性脑卒中的发生发展。研究证明，大活络胶囊含拮抗天然血小板活化因子（PAF）受体的重要成分，以独特的结构拮抗PAF，抑制血小板聚集，防止血栓扩大，改善血流动力学，增加脑血流量，通过抑制过氧化酶活性，增强谷胱甘肽氧化酶及超氧化物歧化酶活性，抑制细胞膜氧化酶生成，并清除体内异常积蓄自由基，保护细胞膜，减轻脑缺血脑水肿。总之，我们的研究表明，两组患者的临床转归均趋向逐步恢复，对照组用复方血栓通注射液治疗亦呈现一定程度的恢复，但治疗组加用大活络胶囊后，其脑梗死面积缩小及神经功能缺损改善程度均优于复方血栓通注射液。与血栓通对照相比，其显效率及有效率差异明显。临床观察也未发现大活络胶囊有明显毒不良反应。该药价格低廉，使用方便，是治疗急性脑梗死，恢复“半暗带”脑功能的有效药物之一。

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