多索茶碱注射液的研究进展

李 萌刘 斐孙 松

（1 安徽医科大学附属巢湖医院，安徽 巢湖 238000；2 合肥远志医药科技有限公司，安徽 合肥 230028）

多索茶碱注射液的研究进展

李 萌1刘 斐2孙 松2

（1 安徽医科大学附属巢湖医院，安徽 巢湖 238000；2 合肥远志医药科技有限公司，安徽 合肥 230028）

多索茶碱是新一代甲基黄嘌呤的衍生物，主要用于支气管痉挛引起的呼吸困难。本品属于茶碱、氨茶碱替代品，比传统的药物茶碱和氨茶碱疗效高且毒性低。通过大量多索茶碱相关文献，从基本情况、作用机制、药理作用、临床应用及有关物质及含量对多索茶碱进行了总结，对多索茶碱的研究提供了有益借鉴，对多索茶碱注射液有关物质和含量方法学验证奠定基础。

多索茶碱；药理作用；临床评价；色谱条件

多索茶碱（Doxofylline）为甲基黄嘌呤的衍生物[1]。它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛气管平滑肌。多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用[2]。

1 基本情况

多索茶碱为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。在三氯甲烷中易溶，在水、乙醇或丙酮中微溶，在乙醚中几乎不溶。熔点为142～145 ℃。其化学结构见图1。化学结构分为二氧环戊基和茶碱[3]。与传统药物茶碱和氨茶碱相比，疗效高且毒性低，治疗效果是氨茶碱的10～15倍[4]，起效快，未见本品引起的成瘾性和对中枢神经系统、胃肠道及心功能等的影响[5]。

2 作用机制

图1

许多黄嚓吟类药物，如茶碱和咖啡因，都有较强的松弛支气管平滑肌的作用，同时还能刺激中枢，加快心率，增加尿钠分泌，胃酸分泌和脂肪分解。对心脏的作用，可能的解释是:（a）黄嗓吟类衍生物抑制磷酸二醋酶，导致细胞内cAMP累积；（b）直接作用于细胞内储钙池，释放钙；（c）释放儿茶酚胺；（d）阻断腺昔受体[6-7]。腺昔作为细胞代谢过程中能量通路的中间物，在酶促反应中必不可少。黄嚓吟衍生物是腺昔的竞争性抑制剂，竞争腺昔的Al、A2受体，从而拮抗腺昔的作用，引起心脑血管的不良反应。药理和生化实验已经证实了甲基黄嚓吟衍生物如茶碱和氨茶碱与腺昔受体的相互作用，而这种作用是产生中枢及外周不良反应的原因之一。本品与茶碱类似，也能抑制中枢及外周的磷酸二酷酶，使cAMP增加，发挥其抗支气管痉挛作用，但是，几乎未见中枢和心血管的不良反应。研究证明，本品对腺普受体缺乏亲和力，因为，本品与受体竞争合的浓度远远超过其发挥正常药理作用的范围。此外，Franzone的实验表明，本品不影响细胞内钙库对钙的储存和释放，也不影响钙离子流入细胞，不与钙拮抗剂竞争受体，而茶碱则恰好与其不同。因此，未见本品产生类似其他甲基黄嘿吟衍生物典型的心脑血管不良反应。

3 药理作用

3.1 对支气管和平滑肌的作用：本品抑制支气管痉挛的作用比氨茶碱强10～15倍。本品有极强的抗支气管痉挛作用，效果比茶碱显著。作为镇咳剂，本品能抑制柠檬酸和组胺气雾剂诱发的咳嗽，临床效果显著[8]。

3.2 抗炎作用：据报道，本品能抑制血小板活化因子（PAF）的作用。在离体灌注豚鼠肺时，本品抑制PAF诱导的支气管痉挛及TXA泛类活性物质释放进入体循环，抑制PAF引起的胸膜炎，抑制胸膜腔的白三烯释放，具有抗炎作用[9]。这一研究提示本品对由PAF等介质引起的呼吸道损害有预防作用，同时也有炎症预防作用。

3.3 对心血管作用：在临床研究中，慢性阻塞性肺病患者使用本品未见任何有临床意义的心血管参数的改变。离体实验证明[10]，本品即使在远高于治疗浓度的情况下，也没有类似茶碱类腺昔拮抗剂的不良反应。而茶碱可引起明显的剂量依赖性高压和正性变力作用。豚鼠离体心房实验显示[11]，茶碱拮抗腺昔受体的作用是本品的10倍。因此，对于慢性阻塞性肺病患者，本品较茶碱更适合，特别是在与肾上腺素联合应用时。

3.4 对中枢神经系统的作用：将本品在鼠脑中的浓度及其与运动行为的关系同氨茶碱进行了比较[12]。使用HPLC法检测大鼠脑内不同区域（皮层，小脑，边缘系统）本品与氨茶碱的分布，并采用自发能动性测试研究其对中枢神经系统的作用。结果表明，两种药物等摩尔给药，氨茶碱吸收进入血液的量是本品的3～4倍，同时由于本品的高脂溶性，脑中的浓度与血浓度相对应，而氨茶碱脑中浓度约为血浓度的33%。即使脑中浓度二者相当，本品并不改变动物自发能动性，而氨茶碱则可大大增加动物的自发能动性[13]。

3.5 对消化系统的作用：Lazzaroni等对治疗剂量的氨茶碱和本品对胃酸分泌的作用作了比较。对12例十二指肠溃疡患者进行双盲交叉研究[14]，氨茶碱刺激胃酸排出，刺激胃液排出，与基础值相比差异极其显著。而静注本品并不刺激胃酸或胃液增加。研究表明，本品促胃液分泌的作用与氨茶碱相比极不明显，因而更适合治疗伴消化性溃疡的气喘患者。

4 临床应用[15]

通过血管刺激性实验的现象：血管内皮细胞无肿胀、坏死、脱落，血管腔内无血栓形成，管周无炎症、无出血等病变。多索茶碱注射液对兔耳血管无刺激性作用。阳性对照蒸馏水管在15 min即完全溶血，阴性对照氯化钠注射液管及各浓度多索茶碱管在4 h内均无溶血现象。轻轻振摇，氯化钠注射液和各浓度多索茶碱管管底沉积的红细胞均能完全分散，无红细胞凝集现象，表明多索茶碱注射液无红细胞凝集反应。多索茶碱注射液高、低剂量组和阴性对照组大鼠背部皮肤内层未见蓝色反应斑，阳性对照组大鼠背部皮肤均出现不同大小的蓝色反应斑，由此可见多索茶碱注射液被动皮肤过敏反应结果为阴性。多索茶碱注射液安全、可靠，适用于临床用药。

5 有关物质和含量

杨成雄多索茶碱冻干粉针的制备及质量控制中色谱柱：Eurospher-100 C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），流动相：水-乙腈（65∶35）；检测波长为274 nm；室温25 ℃，理论板数按多索茶碱峰计算应不低于2000[16]；YWG C18色谱柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇2水（60∶ 40）；流速：1.0 mL/min；检测波长：274 nm；进样量：20 μL；柱温：室温[17]；采用 Phenomenex-C18（250 mm×4.60 mm，5 μm）色谱柱，以乙腈-磷酸盐缓冲液为流动相（V（乙腈）∶V（磷酸盐缓冲液）=（18∶82），pH 5.8），检测波长为273 nm，流速0.8 mL/min，进样量10 μL，进行测定；沙吉达，施友玲，余丽娘，注射用多索茶碱有关物质和含量的HPLC测定法中色谱柱：Eurospher-100 C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；乙腈-水（35∶65）为流动相；检测波长为274 nm。理论塔板数按多索茶碱峰计算应不低于2000[18]；色谱柱：依利特HYPERSIL C18（4.6 mm×300 mm，5 μm）。以乙腈-磷酸盐缓冲液pH=5.8（18∶82）为流动相。流速1.0 mL/min，检测波长为273 nm，进样量20 μm[19]。

6 结 论

多索茶碱可作为茶碱、氨茶碱替代品，比传统的药物茶碱和氨茶碱疗效高且毒性低且通过对多索茶碱色谱条件的考察，从而确定一个较佳的色谱条件，有利于采用HPLC对多索茶碱注射液的有关物质和含量进行方法学验证。

[1] 熊建华,李笑慧,石晓芬.多索茶碱注射液在两种输液中的配伍稳定性[J].中国医院药学杂志,2007,27(3):409-410.

[2] 张亚军,李江英.多索茶碱缓释胶囊的制备与体外释放度考察[J].中国药房,2004,15(3):155.

[3] 田秀明,王春霞.多索茶碱扩张支气管临床疗效评价[J].中国误诊学杂志,2006,6(12):2329-2330.

[4] 谭磊.多索茶碱与氨茶碱治疗支气管哮喘临床疗效的对比观察[J].当代医学,2012,18(8):11-12.

[5] 赵建军,李立.多索茶碱治疗哮喘和慢性喘息性支气管炎的观察[J].白求恩医科大学学报,2001,27(8):646-647.

[6] 李丽.多索茶碱药理学研究概述[J].国外医药,2001,22(2):100-102.

[7] 王文勇,刘福春,王景坤.治疗哮喘新药多索茶碱[J].黑龙江医药,2001,14(5):379-380.

[8] 关丽君,陈东.多索茶碱在支气管炎治疗中的临床观察[J].药物与临床,2013,(12):294-295.

[9] 刘春胜,何秀峰,王云萍,等.多索茶碱及其片剂的高效液相色谱分析[J].药学学报,1996,31(2):156-160.

[10] 方治平,刘小康,肖逸.多索茶碱对支气管平滑肌的作用[J].华西药学杂志,1999,14(3):166-169.

[11] 郭辉,徐小莹,何丽一,等.多索茶碱在大鼠体内的药代动力学[J].药学学报,1997,32(2):81-84.

[12] 戴宏禧,姜颖,李泽荣,等.多索茶碱注射液平喘作用的评价[J].哈尔滨医药,2001,21(4):10-12.

[13] 丁亚军,邵卿,乔红群,等.多索茶碱注射液的安全性评价[J].调查与实验研究,2012,50(15):16-17.

[14] 梁军.黄嘿吟类支气管扩张药多索茶碱[J].黑龙江医药,2005, 18(6): 447-448.

[15] 王春霞,田秀明.多索茶碱临床副作用评价[J].临床肺科杂志, 2007, 12(1):37-38.

[16] 杨成雄,张勇慧.多索茶碱冻干粉针的制备及质量控制[J].荆门职业技术学院学报,2008,23(6):49-52.

[17] 李秀英,付联群,杨成雄.注射用多索茶碱的稳定性实验[J].医药导报,2007,26(10):1212-1213.

[18] 梁军.多索茶碱注射液的质量控制[J].齐齐尔大学学报,2012, 28(4): 9-12.

[19] 沙吉达,施友玲,余丽娘.注射用多索茶碱有关物质和含量的HPLC测定法[J].中国药事,2006,20(10):616-618.

The Research Progress of Doxofylline

LI Meng1, LIU Fei2, SUN Song2
(1 Chaohu Hospitalof Anhui Medicine university, Chaohu 238000, China; 2 Hefei Yuanzhi Pharmaceutical R&D Co.ltd, Hefei 230028, China)

Doxofylline is the new generation methyl xanthine derivativ, which canbe applied to dyspnea caused by bronchospasm. Doxofylline is a substitute for traditional theophylline and aminophylline, and is much moreeffective but less toxic. From many related literatures on doxofylline,this article not only sμmmarizes its general situation, mechanism of action, pharmacological action,clinical application and related substances and their contents,but also provides many references onthe researchof doxofylline,and hence lays a foundation on determination of the content and the related substances of it.

Doxofylline injection; Pharmacological effect; Clinical Evaluation; Chromatographic condition

R282.7

A

1671-8194（2014）28-0078-02