2型糖尿病对晚期结直肠癌患者预后影响的研究

田述梅

（四川省人民医院新津分院内三科，成都 611430）

肿瘤和糖尿病都是目前全世界最常见的且呈增 长趋势的疾病之一［1］。由于存在胰岛素抵抗，2型糖尿病患者体内的胰岛素水平和胰岛素样生长因子水平较正常人群明显增高，被认为是癌细胞形成和肿瘤进展的重要原因。越来越多证据［2，3］表明，糖尿病人比正常人群中的肿瘤发病率更高。另外，患糖尿病的肿瘤患者预后情况也越来越得到重视。有研究［4，5］发现：在乳腺癌和肺癌患者中，患有糖尿病的患者生存状况更差。Mills等［6］研究发现，患糖尿病的结直肠癌患者，术后无病生存时间更短，肿瘤相关死亡率更高。而糖尿病对于接受化疗的晚期结直肠癌患者的预后影响则少有报道。本研究旨在评估患有糖尿病和无糖尿病的晚期结直肠癌患者的生存情况和客观疗效方面是否存在差异。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析本院2008年6月～2013年6月收治的患有2型糖尿病的晚期结直肠癌患者54例，即糖尿病合并肿瘤组（A组）。所有患者均符合下列标准：1）均行活检病理学诊断为结肠癌或直肠癌，功能状态评分 （PS评分）0～2分；2）根据肠镜、超声及CT或MRI等检查提示存在远处淋巴结转移或其他器官转移，并至少存在1个可评价的病灶，临床分期为IV期的患者；3）既往无其他肿瘤病史；4）血常规、心电图无明显异常，肝、肾功≤1.5倍正常高限，无化疗禁忌者；5）排除脑转移患者；6）在诊断肿瘤前，已经确诊为糖尿病，但无严重的糖尿病相关并发症，预期生命在3个月以上。并根据除第6）项以外的条件，按照1∶2比例选取同期治疗的108例年龄、性别、PS评分和主要转移部位方面相匹配的无糖尿病的晚期结直肠癌患者作为对照，即单纯肿瘤组（B组）。根据CT评价化疗效果，通过电话随访等方式获取患者生存时间。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方案 两组患者均行含奥沙利铂和氟尿嘧啶（FOLFOX）或者奥沙利铂和伊立替康（FOLFIRI）方案的化疗，均无接受靶向治疗的患者。

1.2.2 糖尿病药物 所有2型糖尿病患者都继续服用此前的糖尿病相关药物，如胰岛素、二甲双胍或其他药物。化疗过程中尽可能使用生理药水配置药物，若使用含糖液体时，添加一定单位的短效胰岛素并监测血糖。

1.3 化疗有效性评估

化疗前后采用增强CT测量目标病灶，按照RECIST 1.1肿瘤疗效评价标准，评价为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）或进展（PD）。化疗客观反应率＝（CR＋PR），疾病控制率＝（CR＋PR＋SD）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件，使用χ2检验和Kaplan－Meier法分析疗效和生存的相关数据，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般情况

两组患者中位年龄均为62岁。A组共纳入54例患者，其中男30人，女24人；PS评分为0、1、2分的患者分别为6、36、12例；原发灶为直肠和结肠的患者分别为36例和18例；其中24例有肝转移，8例有肺转移，另外22例患者有其他部位转移灶。B组共纳入108例患者，其中男60人，女48人；PS评分为0、1、2分的患者分别为12、72、24例；原发灶为直肠和结肠的患者分别为72例和36例；其中48例有肝转移，16例有肺转移，另外44例患者有其他部位转移灶（见表1）。

表1 两组患者的一般情况

2.2 疗效评价

所有患者均接受至少两个周期以上化疗。A组患者平均化疗5.2个周期，B组患者平均化疗5.4个周期。在第2次化疗结束后1w，根据CT复查测量病灶大小，并根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行疗效评价。两组患者的客观反应率分别为37.0%和40.7%，疾病控制率分别为70.4%和77.8%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 生存情况分析

A组患者的中位无进展生存期（PFS）4.8个月（95%CI：3.9～5.6个月），B组的中位PFS 5.1个月（95%CI：4.6～5.7个月），差异无统计学意义（P＞0.05）（见图1A）。A组患者的中位总生存时间（OS）9.8个月 （95%CI：9.0～11.6个月），B组的中位OS 12.6个月（95%CI：12.0～13.2个月），差异有统计学意义（P＜0.05）（见图1B）。

2.4 糖尿病治疗方式对OS的影响

在54例合并糖尿病的结直肠癌患者中，17例患者长期服用二甲双胍控制血糖，37例患者长期使用胰岛素控制血糖。相关报道认为使用二甲双胍对肿瘤患者的生存有利，因此本研究比较了54例患者中使用胰岛素和二甲双胍的患者OS。研究发现：长期使用胰岛素的患者中位OS 9.6个月 （95%CI：9.2～10.0个月），长期服用二甲双胍的患者中位OS 11.8个月（95%CI：10.2～13.4个月），二甲双胍亚组患者的OS略高于胰岛素亚组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 两组患者的PFS和OS比较

3 讨论

结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一。随着生活水平的提高，近年来发病率呈上升趋势。研究［7］发现，糖尿病患者体内的胰岛素水平和胰岛素样生长因子水平较正常人群明显增高，可能是发病风险增加的原因。其他研究［4－6］还发现，糖尿病是结直肠癌患者复发和转移的独立危险因素，在一定程度上增加了患者的致死率，缩短了中位PFS。本研究发现患糖尿病的结直肠癌患者OS短于单纯患肿瘤的患者。虽然在PFS和客观反应率方面差异无统计学意义，但患糖尿病的结直肠癌患者在治疗后期进展更快，OS更短。

血液中胰岛素和胰岛素样生长因子水平升高与乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌和结肠癌等恶性肿瘤发病呈明显正相关。糖尿病患者服用二甲双胍对恶性肿瘤有一定抑制作用。二甲双胍作为双胍类口服降血糖药，具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素敏感性而增加外周葡萄糖的利用。它也可以作用于肝脏，改善胰岛素抵抗，同时可能激活磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK），作用于细胞周期，从而对抑制肿瘤生长发挥积极作用［8］。相关研究［9，10］还发现糖尿病的治疗方案对于接受化疗晚期肺癌患者的预后存在影响，认为服用二甲双胍的患者OS比使用胰岛素的患者更长，这也被近期一项系统评价方面的研究所证实。从本质上说，可能是由于二甲双胍和胰岛素不同作用机制所产生的差异。使用胰岛素的患者血液中高水平胰岛素可能更容易促进肿瘤患者病情恶化，而二甲双胍可以促进肌肉等组织对葡萄糖的吸收，以及抑制糖异生和增加胰岛素敏感性，可能是肿瘤患者的保护因素。本研究也对使用胰岛素治疗的37例患者和使用二甲双胍的17例患者OS进行了比较，发现使用二甲双胍的患者OS在一定程度上长于使用胰岛素的患者，但差异无统计学意义，其原因可能是病人数目太少，还需要进一步的大样本研究。

综上所述，为了减少选择性偏倚对研究结果的影响，在搜集病人资料的时候排除了伴有可能影响生存的严重的糖尿病并发症，比如糖尿病肾病的患者。通过研究发现，合并2型糖尿病的晚期结直肠癌患者预后更差，而使用二甲双胍控制肿瘤患者的高血糖可能是正确的选择。

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［5］Shieh SH，Probst JC，Sung FC，et al.Decreased survival among lung cancer patients with co－morbid tuberculosis and diabetes［J］.BMC Cancer，2012，12（1）：174.

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