动态血压指导顽固性高血压患者调整服药时间的临床对照研究

张波，向常清，杨维华，周敬群

（三峡大学仁和医院心内科，宜昌 443001）

顽固性高血压是危害人类健康的重要疾病。2008年美国心脏协会发布的首个顽固性高血压的专家共识［1］指出，顽固性高血压是常见临床问题，其患病率不详，在一些大规模的临床试验中，有20%～30%的高血压患者为顽固性高血压。我国高血压病的治疗存在知晓率低、治疗不及时、用药随意、没有长期连续监测血压、降压达标率低、心血管事件发病率高的特点［2］。为此，我院对高血压专科门诊及慢性病门诊的顽固性高血压患者使用动态血压指导，并开展临床对照研究，旨在深入探讨顽固性高血压患者实施时相性治疗的效果，为防治顽固性高血压工作提供科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2012年6月～2013年6月，选取我院高血压专科门诊和慢性病门诊中定期进行随访的高血压患者129例。入选标准：患者已同时足量应用3种不同机制降压药物（包含利尿剂），但多次家庭自测血压及门诊测血压仍未达标，血压水平持续性高于控制目标。排除标准：1）慢性肾脏疾病，肌酐水平＞1.5 mg／dL；2）白大衣性高血压；3）继发性高血压中有睡眠呼吸暂停现象、肾脏实质病变、肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤和库欣综合征患者；4）伴严重心衰、反复发作的不稳定性心绞痛、脑卒中导致偏瘫等；5）患者服药依从性差，多次未定期服药的患者；6）生活长期不规律，经反复教育仍长期饮酒和吸烟；7）其他不适合长期调查的疾病和情况。退出标准：1）未规律随访；2）随访期间更改降压药治疗方案；3）随访期间住院、死亡、长期出差或其他不可抗原因退出研究。

1.2 实验分组

在正式实验前行预实验，包括：1）调查病人自测血压的方式和方法，指导其正确测量血压；2）依从性评估；3）行动态血压监测（ABPM）；4）调查纳入病例的一般情况，包括一般人口学资料、吸烟饮酒史、本人病史、心血管病家族史、服药史及体力活动情况等。查体项目包括血压、身高、体质量、腰围和臀围［3］。实验室检查包括血常规、肝肾功、电解质、大动脉彩超和心脏彩超等检查结果，半年内未复查上述结果的应复查相关实验室检查。

经预实验，将纳入研究的顽固性高血压患者按夜间血压下降率分为4类：杓型高血压，即夜间血压均值比日间血压值低10%～15%；非杓型高血压，即夜间血压均值比日间血压值低＜10%；深杓型高血压，即夜间血压均值比日间血压值低＞15%；反杓型高血压，即夜间血压均值比日间血压值高5%。

入选者行首次ABPM后，在整群抽样的基础上按性别、血压昼夜节律和年龄组（10岁为一组）分层随机抽取病人作为研究对象，随机分为3组：动态血压调整服药时间组（A组）、睡前服药组（B组）和晨起服药组（C组）。3组患者在性别、血压昼夜节律和年龄构成方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 用药方法

A组：按降压药物浓度达峰时间将降压药分为3小组：快起效组即达峰时间≤2h，包括依那普利片、贝那普利片、厄贝沙坦酯片、赖诺普利胶囊、缬沙坦胶囊、美托洛尔片、硝苯地平缓释片、硝苯地平控释片和吲哒帕胺片；中等起效组即药物达峰时间为2～4h，包括比索洛尔片、培哚普利片和氯沙坦片、替米沙坦片、坎地沙坦片、非洛地平缓释片和氢氯噻嗪片；慢起效组即药物浓度达峰时间＞4h，包括美托洛尔缓释片、氨氯地平片和左旋氨氯地平片。根据患者血压高峰与低谷时间、当前使用的降压药药代动力学特点，调整服药时间，使患者药物最大浓度时间与患者血压达峰时间相符。将快起效组药物改为血压达峰前2h口服，中起效组药物提前4h口服，慢起效组药物提前4h口服。B组：将所有药首次服药时间改为睡前服药。C组：将所有药首次服药时间改为晨起服药。

1.4 ABPM

调整用药前、治疗4w时分别对病人行ABPM。使用的仪器为北京迪姆美高仪医疗设备有限公司生产的DMMGY－ABP1型24hABPM系统，在使用ABPM系统最初应与水银柱血压计校对，差别≤5mmHg。袖带缚于受试者左手臂，每次充气测血压时除测压手臂外的部分可照常活动，嘱患者测血压时手臂必须保持伸展和不活动状态。设定6：00～21：59为日间，22：00～5：59为夜间。日间每0.5h测压1次，夜间每1h测压1次。

1.5 观察指标

记录动态血压参数作为观察指标：1）24h平均收缩 压 （24h－MSBP）、24h 平 均 舒 张 压 （24h－MDBP）和24h平均动脉压（24h－MMAP）；2）日间平均收缩压（d－SBP）、日间平均舒张压（d－DBP）和日间平均动脉压（d－MAP）；3）夜间平均收缩压（n－SBP）、夜间平均舒张压（n－DBP）和夜间平均动脉压（n－MAP）；4）24h血压波动的昼夜节律，即d－MAP值和n－MAP值之差与d－MAP值的百分比，10%为昼夜节律正常；5）24h血压总负荷，即日间收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg的次数与夜间收缩压≥120mmHg和／或舒张压≥80mmHg的次数总和占测定总有效次数的百分比。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

纳入研究的顽固性高血压病人共129人，退出13人，实际116人，其中男性78例，女性38例，年龄35～78岁，平均（55.41±10.21）岁。经初步血压分型，杓型占56.90%，非杓型占31.90%，反杓型6.03%，深杓型5.17%。3组患者在性别、血压昼夜节律、年龄构成方面差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。

表1 一般情况分析（n）

2.2 不同服药方式对动态血压参数的影响

用动态血压指导顽固性高血压患者口服降压药服药时间，能够显著改善患者的24h－MSBP、24h－MDBP、24h－MAP、d－SBP、n－SBP、n－DBP和n－MAP（见表2）。

表2 不同服药方式对顽固性高血压血动态血压参数的影响（±s）

表2 不同服药方式对顽固性高血压血动态血压参数的影响（±s）

与B组比较，＊P＜0.05；与B组比较，＊＊P＜0.01；与C组比较，＃＃P＜0.01

?

2.3 血压波动昼夜节律及患者服药方式对血压负荷的影响

通过对杓型和非杓型亚组血压负荷的分析，发现2种分型中，对使用起效时间≤4h的降压药患者，A组均能够显著改善患者血压负荷，与B组和C组相比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；对于使用药物起效时间＞4h的药物或半衰期＞24h的长效降压药患者，A组患者血压负荷无明显变化，与B组和C组相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但A组与B组均优于C组（见表3）。

表3 血压波动昼夜节律及患者不同服药方式对顽固性高血压血压负荷的影响（±s）

表3 血压波动昼夜节律及患者不同服药方式对顽固性高血压血压负荷的影响（±s）

与B组和C组相比，＊＊P＜0.01

?

3 结论

顽固性高血压是高血压治疗中的难题，在排除白大衣性高血压、白大衣效应、体质量减轻、不良饮食习惯和精神压力等顽固性高血压诱因后，少数高血压病患者尽管接受了较大剂量药物联合治疗，血压仍然控制不满意。在顽固性高血压患者的治疗中，对于如何更好管理患者的用药和生活习惯，仍需广大医药工作和研究人员的关注和深入探究。

目前在高血压患者诊疗过程中，加强对患者血压状况的评估并推行时相性服药方面，已取得了一定成效。2009年西班牙高血压学会动态血压登记研究报道［4］，通过对比24hABPM与诊室测量血压的结果发现，单纯采用诊室血压管理高血压患者可能低估或高估血压控制情况，既造成大量医疗资源浪费，也严重影响患者健康。如果仅根据诊室血压是否低于140／90mmHg判断血压达标情况，则高血压的控制率不到50%，但如果采用24h－MMAP＜130／80mmHg作为判断达标的标准，高血压控制率可 上 升 到 80%［5－8］。国内魏 豫 东 等［9］对30 例 非杓型高血压患者分开给药，即晨时口服CCB类药物，临睡前加服ACEI制剂类药物的给药方法，较全部晨时服药能更好地控制舒张压。王瑛［10］研究发现，结合不同降压药，分不同时间服药能明显纠正患者夜间血压，显著改善血压节律性，抑制晨峰现象出现，更好地保护靶器官。

药理学相关研究报道，不同降压药对日间和夜间血压作用不同。β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、交感抑制剂均能明显降低夜间血压，β受体阻滞剂对降低晨间血压尤佳，钙拮抗剂或利尿剂对昼、夜血压影响类似，因此在具体选用降压药时要参考血压昼夜节律变化，血压峰值与血药浓度峰值吻合可以更有效降压［11－14］。通过本研究发现，根据患者血压高峰与低谷时间及当前服用的降压药药代动力学特点，调整服药时间，使患者药物最大浓度时间与患者血压达峰时间相符，显著改善患者动态血压参数，提高顽固性高血压患者的血压达标率。根据患者血压波动昼夜节律，将顽固性高血压分成杓型、非杓型、反杓型、深杓型4个亚组［15］。通过对杓型和非杓型亚组血压负荷的分析，无论患者血压波动昼夜节律为哪种类型，对使用起效时间≤4h的降压药的患者，动态血压调整服药时间组均能够显著改善患者血压负荷，与睡前服药组和晨起服药组相比差异有统计学意义（P＜0.01）；对于服用药物起效时间＞4 h的药物，如美托洛尔缓释片、氨氯地平片和左旋氨氯地平片的患者，或半衰期＞24h的长效降压药，如非洛地平缓释片的患者，动态血压调整服药时间组患者血压负荷变化差异无统计学意义（P＞0.05），但动态血压调整服药时间组与睡前服药组均优于晨起服药组。

综上所述，本研究还存在一定局限，研究方法中同时服用多种药物，对不同降压药的药代学分类是否合理，反杓型和深杓型患者由于数量较少，使用不同起效时间的降压药数量不足，这些尚需进一步大规模临床试验证实。

［1］Calhoun DA，Jones D，Textor，et al.Resistant hypertension：diagnosis，evaluation，and treatment.A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research［J］.Hypertension，2008，51（6）：1403－1419.

［2］郑翠红，邹益群，李华萍，等.社区高血压患者服药依从性所处行为阶段调查与分析［J］.福建中医药大学学报，2013，23（1）：3－7.

［3］Egan BM，Zhao Y，Axon RN，et al.Uncontrolled and apparent treatment resistant hypertension in the United States，1988to 2008［J］.Circulation，2011，124（9）：1046－1058.

［4］De la Sierra A，Redon J，Banegas JR，et al.Spanish Society of Hypertension Ambulatory Blood Pressure Monitoring Registry Investigators.Prevalence and factors associated with circadian blood pressure patterns in hypertensive patients［J］.Hypertension，2009，53（3）：466－472.

［5］Mahfoud F，Schlaich M，Kindermann I，et al.Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension：apilot study［J］.Circulation ，2011，123（18）：1940－1946.

［6］Hyman DJ，Pavlik VN，Greisinger AJ，et al.Effect of a Physician Uncertainty Reduction Intervention on Blood Pressure in Uncontrolled Hypertensives－A Cluster Randomized Trial［J］.Journal of General Internal Medicine，2012，27（4）：413－419.

［7］Daskalopoulou SS，Khan NA，Quinn RR，et al.The 2012 Canadian hypertension education program recommendations for the management of hypertension：blood pressure measurement，diagnosis，assessment of risk，and therapy［J］.Canadian Journal of Cardiology，2012，28（3）：270－287.

［8］Bisognano JD，Bakris G，Nadim MK，et al.Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension：results from the double－blind，randomized，placebo－controlled rheos pivotal trial［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58（7）：765－773.

［9］魏豫东，童素梅，于桂香，等.不同给药时间对非杓型高血压病患者血压影响的探讨［J］.护士进修杂志，2010，25（22）：2021－2022.

［10］王瑛.不同服药时间对老年高血压患者血压和血压昼夜节律的影响［J］.蚌埠医学院学报，2013，38（10）：1296.

［11］Pimenta E.Hypertension in women ［J］.Hypertension Research，2012，35（2）：148－152.

［12］Leinonen VM，Varis J，Vesalainen R，et al.Low－dose acetylsalicylic acid and blood pressure control in drug－treated hypertensive patients［J］.European Journal of Cardiovascular Prevention ＆ Rehabilitation，2011，18（1）：136－140.

［13］马博聪.不同服药时间对高龄老年高血压患者血压昼夜节律的影响［D］.石家庄：河北医科大学，2011.

［14］于佳岚.24小时动态血压对老年高血压患者睡眠及血压监测结果的影响研究［D］.大连：大连医科大学，2012.

［15］Fabbian F，Smolensky MH，Tiseo R，et al.Dipper and nondipper blood pressure 24－hour patterns：circadian rhythmdependent physiologic and pathophysiologic mechanisms［J］.Chronobiology International，2013，30（1－2）：17－30.