高尿酸与糖尿病肾病

王璟

三诺讲糖

高尿酸与糖尿病肾病

王璟

糖尿病肾脏疾病（DKD）是2型糖尿病致残、致死的主要并发症之一，早期发现、早期治疗具有重要意义。高血糖所致的代谢紊乱是引发DKD的直接因素，早期肾脏血流动力学改变也起着重要作用。除此以外，2型糖尿病合并高尿酸，也是促使肾功能损害发生发展的重要因素。

流行病学研究发现，2型糖尿病常合并高尿酸血症。2型糖尿病患者的胰岛素抵抗状态，使得糖酵解中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖向磷酸转移，促进血尿酸生成，高胰岛素可刺激肾小管重吸收尿酸，通过增加近曲小管尿钠排泄而竞争性抑制血尿酸的排泄，使血尿酸升高。2型糖尿病合并高尿酸，更易发生肾功能受损。大量研究显示，尿酸升高不仅可引起新的肾脏疾病，还可加重已有的肾脏疾病。

1 高尿酸是肾损害的独立危险因素

近年来临床研究发现，高尿酸是肾功能异常的独立危险因素。高尿酸血症时，尿酸盐沉积在肾小管-间质部位，引起尿酸性肾病，也可在远端小管和集合管中形成结石而阻塞尿道，晚期还可导致肾间质纤维化和肾脏萎缩。研究发现，尿酸盐沉积于肾小管细胞，通过经典途径或替代途径激活补体、血小板、炎性细胞和巨噬细胞，引起细胞因子、转化生长因子(TGF-β)和活性氧的表达增多；刺激纤维母细胞向肌纤维细胞转化，激活胶原交联，最终导致肾脏纤维化或肾衰竭。其中巨噬细胞和单核细胞在这个过程中起主要的作用。

高尿酸血症引起的肾脏损害有两种：①形成尿路结石；②尿酸所致肾实质损害。这两种肾损害可同时并存。

慢性尿酸性肾损害早期多表现为轻度蛋白尿、少量红细胞及尿浓缩功能减退，后期有高血压，肾功能减退，少数导致尿毒症。这些患者的肾脏缩小，瘢痕化。组织学检查显示小管腔和间质分别有尿酸结晶和尿酸盐结晶，围绕痛风石出现炎性细胞浸润，伴随间质瘢痕，肾小管基底膜破坏，常常伴有肾脏硬化。

急性尿酸性肾损害与血浆尿酸盐水平严重增高有关，主要表现为少尿型急性肾功能衰竭，通常可见尿中有尿酸结晶，导致尿酸盐肾病，亦可因大量尿酸或尿酸盐在小管腔内沉淀结晶发生阻塞性肾病和急性肾功能衰竭。

2 高尿酸与2型糖尿病进行性肾功能减退密切相关

2型糖尿病的重要发病机制是胰岛素抵抗，而高尿酸血症是胰岛素抵抗的重要表现，在胰岛素抵抗的状态下，糖酵解中间产物向5-磷酸核糖转移，促进尿酸生成，而高胰岛素则刺激肾小管重吸收尿酸，增加近曲小管尿钠的排泄而竞争性抑制血尿酸的排泄，使血尿酸升高。

大量研究证实，尿酸与肾脏的损害尤其是进行性肾功能减退关系密切，对于2型糖尿病肾脏病变也起到重要作用。尿白蛋白与肌酐比值（ACR）是判断早期DKD比较敏感的指标，有研究显示，高尿酸组ACR明显高于正常尿酸组，采用偏相关分析校正年龄、病程、肥胖、血糖、胰岛素抵抗的影响后，血尿酸仍是ACR的主要影响因素，也即血尿酸增高更易导致糖尿病患者出现肾损害。临床上我们常观察到，部分糖尿病肾病患者虽然经过严格控制血糖、血压及应用RAAS抑制剂，但疗效仍不理想，但当控制患者升高的血尿酸后，患者肾功能常可得到相应的改善。由此可见，高尿酸与2型糖尿病患者肾功能恶化的程度密切相关。

高尿酸对DKD恶化也有重要影响，高尿酸可加重肾小管损害和增生。实验发现，在大鼠中尿酸增加导致的主要损害是肾小球硬化和间质纤维化，与糖尿病肾病改变相似。另有针对糖尿病肾病的研究发现，尿酸与糖尿病肾病发生、肾小球滤过率降低有关。一方面，高尿酸可以促进尿酸结晶体形成并可活化白细胞，后者释放炎性介质，引起肾脏炎症反应；另一方面，高尿酸可以刺激血管内壁，导致血管内壁紧张性升高，增加肾小球血管压力。二者均可导致2型糖尿病患者肾损害的发生与进展。

3 尿酸在糖尿病肾脏病变中的作用机制

DKD的发病机制复杂，与遗传背景、高血糖代谢紊乱导致多种分子途径激活、肾小球血液动力学改变、微血管病变、炎性反应、氧化应激以及内皮细胞功能紊乱等多因素有关，以上因素的共同作用最终引起肾脏形态学发生改变导致肾小球硬化。血糖、血压、血脂在DKD发生发展中的作用十分明确，但尿酸在糖尿病肾脏病变中的作用还不十分清楚。

尿酸是嘌呤代谢终产物，有学者发现高尿酸血症可导致内皮细胞功能紊乱，导致微血管及大血管功能改变。尿酸也可以通过氧化应激，促发血管内皮炎症导致血管内皮功能紊乱，可能是糖尿病合并高尿酸血症者更早发生肾脏损害的原因。

高尿酸血症导致糖尿病肾损害可能的机制为，肾素—血管紧张素系统的激活及一氧化氮的生成下降，尿酸刺激炎性递质如C反应蛋白、单核细胞趋化蛋白-1及血栓素A2等缩血管因素，导致肾血管收缩、球内高压以及肾小管间质损伤，最终致肾小球硬化。另外，研究还发现高尿酸患者更容易出现脂代谢异常，提示血糖、血压、血脂、血尿酸等多重代谢危险因素的控制对糖尿病肾病的控制更加有利。

4 结语

综上所述，2型糖尿病患者出现高尿酸血症时，尿酸经肾小球滤出后沉积在肾远曲小管、集合管，引起肾小管阻塞，使肾小管中血液流速减慢，管腔内压力升高，肾内压升高，肾血浆流量减低，肾小球滤过率降低，可导致肾功能衰竭。对于DKD的患者，尿酸升高可进一步加重肾损害，导致治疗的困难。因此，血尿酸可作为2型糖尿病患者早期肾损伤预示指标，也可作为糖尿病肾病患者肾功能衰竭的预测因素。对于2型糖尿病患者来说，监测尿酸对防治肾功能损害有更为重要的意义。

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以下哪个不是慢性尿酸性肾脏损害在早期的表现（ ）

A.肾小球基底膜增厚 B.轻度蛋白尿 C.少量红细胞 D.尿浓缩功能减退

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