应用动态血糖监测评价艾塞那肽及地特胰岛素对2型糖尿病患者的疗效

卢林娜 高政南* 朱 珠 罗 兰 李欣宇 牛 敏 侯桂梅

（大连市中心医院，辽宁 大连 116003）

应用动态血糖监测评价艾塞那肽及地特胰岛素对2型糖尿病患者的疗效

卢林娜 高政南* 朱 珠 罗 兰 李欣宇 牛 敏 侯桂梅

（大连市中心医院，辽宁 大连 116003）

目的 应用动态血糖监测（CGM）、高胰岛素-正糖钳夹技术（hyperinsuline-mic-euglycemic clamp technique）评价口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者加用艾塞那肽及地特胰岛素对血糖波动、胰岛素敏感性及体质量的影响。方法 选取2011年3月至2012年6月于大连市中心医院住院的20例口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为艾塞那肽组及地特胰岛素组，在原有治疗方案的基础上加用艾塞那肽及地特胰岛素治疗，治疗期为3个月，测定20例患者治疗前后身高、体质量、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标，治疗前后分别应用动态血糖监测及高胰岛素-正糖钳夹技术评估患者的血糖波动、胰岛素敏感性等相关指标。结果 经过3个月的治疗，艾塞那肽组及地特胰岛素组HbA1c较前明显下降[分别为（8.31±0.99）vs（6.80±0.77）mmol/L，（8.09±1.66）vs（6.94±1.25）mmol/L（均P＜0.05）]。动态血糖监测显示治疗后艾塞那肽组的日平均血糖（MBG）、血糖水平标准差（SDBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）较前明显下降[分别为（10.16±0.60）vs（8.26±0.76）mmol/L，（2.25±0.55）vs（1.42±0.50）mmol/L，（5.38±1.65）vs（3.06±1.58）（均P＜0.05）]，地特胰岛素组上述指标及两组日间平均血糖绝对差（MODD）治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后艾塞那肽组M值较前明显升高（3.10±1.29 vs（4.44±1.26） mg/（min·kg），P＜0.05），体质量及体质量指数（BMI）较前明显下降[分别为（81.85±8.57）vs（79.51±8.24） kg，（28.27±3.39）vs（27.46±3.17） kg/m2，（均P＜0.05）]，地特胰岛素组M值、体质量及BMI治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后两组HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、体质量、BMI及M值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间无严重低血糖发生。结论 口服药控制不佳的2型糖尿病患者加用艾塞那肽及地特胰岛素治疗，能有效地控制血糖，同时艾塞那肽尚能减轻血糖波动，改善胰岛素敏感性及减轻体质量，但与地特胰岛素组比较无明显差异。

糖尿病；2型；艾塞那肽；地特胰岛素；动态血糖监测；正糖钳夹；血糖波动

近年来血糖过度波动及降糖同时伴有体质量增加等不良反应受到广泛关注。艾塞那肽及地特胰岛素在这两方面的优势使其成为治疗糖尿病最有前途的药物之一。然而有关口服降糖药控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者加用艾塞那肽及地特胰岛素对血糖波动及体质量影响的研究目前少见。为此，本研究旨在应用动态血糖监测技术及高胰岛素-正糖钳夹技术评估患者加用艾塞那肽及地特胰岛素对血糖波动、胰岛素敏感性及体质量的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2011年3月至2012年6月大连市中心医院收治的20例使用二甲双胍及磺脲类药物2种仍血糖控制不佳的T2DM患者，均符合WHO 1999年糖尿病诊断标准，年龄≥18岁；经严格饮食、运动控制及联合使用二甲双胍、磺脲类药物至少3个月，当每种口服药物的剂量达最大剂量的一半，而糖化血红蛋白（HbA1c）仍＞7.0%，随机分为2组，每组10人（艾塞那肽组男女比例6/4，地特胰岛素组7/3），分别应用艾塞那肽及地特胰岛素，所有患者均无严重心、肝、肺、肾及胃肠道疾患。既往无急慢性胰腺炎病史。无感染、酮症、酸碱失衡及水电解质紊乱等急性并发症。了解试验全过程，自愿参加并签署知情同意书。

1.2 研究方法

①一般临床资料的收集：测定患者基线的身高、体质量并计算体质量指数（BMI），应用高效液相色谱仪（美国，BIO-RAD公司）测定HbA1c。②治疗方法：在原有口服降糖药基础上，艾塞那肽组加用艾塞那肽（美国，礼来公司）5 μg日2次餐前1 h内皮下注射，1个月之后改10 μg/d 2次皮下注射。地特胰岛素组加用1天1次的地特胰岛素（丹麦，诺和诺德公司）睡前皮下注射，以6～8 U/d起始，根据血糖监测情况，调整胰岛素剂量，使空腹血糖控制在6 mmol/L以下，餐后血糖控制在8 mmol/L以下，治疗周期为3个月。艾塞那肽、地特胰岛素、胰岛素注射笔及针头由礼来公司和诺和诺德公司免费提供，于4～8 ℃冰箱保存，每日记录温度。患者药品发放每次1支，以旧空瓶更换新药，并培训药品注射及保存方法。

1.3 测量方法

1.3.1 治疗前后分别为患者佩戴72 h动态血糖监测系统（CGMS，美国，美敦力公司），以评价血糖波动情况。具体方法如下：每位受试者行24 h动态血糖监测，监测期间共288个测定值的平均值及其血糖水平的标准差（SDBG）。期间需要记录饮食、用药等活动，每天至少输入4次指尖血糖值（应用美国强生稳豪血糖仪）进行校正。完成数据采集后取下传感器和记录仪，将数据下载到电脑中，显示血糖图谱和统计报告。两组血糖控制目标为空腹血糖＜6.5 mmol/L，餐后2 h血糖＜8.7 mmol/L，将血糖＜3.9 mmol/L定义为低血糖事件。统计日平均血糖（MBG），SDBG，日内平均血糖波动幅度（MAGE）、日间血糖平均绝对差（MODD）。其中MAGE计算方法为筛选受试者连续24 h动态血糖监测内波动幅度＞1个日平均血糖标准差为有效波动，以波动峰值到谷值的方向计算血糖波动幅度，MAGE为所有有效波动血糖波动幅度的平均值，并统计其波动次数。MODD为受试者2个连续24 h动态血糖监测相匹配测定值间的平均绝对差[1]，（）由CGMS分析软件得出。

1.3.2 治疗前后分别应用高胰岛素-正糖钳夹技术，具体操作如下：每个受试者在空腹状态下，启动电脑钳夹（智能化葡萄糖钳夹系统，德国，EKF公司）模式及电子胰岛素泵和输液泵开始钳夹试验，0～10 min内以2 µU（kg·min）胰岛素输注率注入初始负荷剂量胰岛素溶液（人正规胰岛素，丹麦，诺和诺德公司）。使血浆胰岛素水平迅速升高，保持在100 mU/L，随后以1 mU/（kg·min）速率持续输注，获得浓度近于（80～100） µU/mL（±10%）的血胰岛素水平的平台，试验开始后进入平台期前，根据医嘱测定动脉化的静脉血浆葡萄糖，电脑可以及时记录血糖水平，进入平台期后，每5 min测定动脉化的静脉血浆葡萄糖，根据血糖值计算葡萄糖输注率和相应的葡萄糖利用率，并相应调整20%葡萄糖液输注率，予以输注，维持血糖浓度在预定目标浓度[通常在（5.0±0.5） mmol/L]，并分别于进入平台期的80、100、120 min取血测定血清胰岛素，以评价平台。计算葡萄糖利用率即M值：M [mg/（min·kg）]=平台期葡萄糖输注量/平台期持续时间，评估胰岛素敏感性。

1.4 观察指标

比较治疗前后HbA1c、MBG、SDBG，MAGE、MODD、体质量、BMI及M值等指标，并进行分析。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用两组独立样本t检验；同组治疗前后采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前两组一般资料比较

两组治疗前年龄、病程、HbA1c、MBG、SDBG，MAGE、MODD、体质量、BMI及M值等基线指标比较（表1），差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组内治疗前后血糖控制、血糖波动情况及胰岛素敏感性比较

经过3个月的治疗，艾塞那肽组及地特胰岛素组HbA1c较治疗前明显下降，对比有统计学意义（P＜0.05），HbA1c≤7%的达标率艾塞那肽组为60%，地特胰岛素组为50%。治疗前后CGMS比较艾塞那肽组的MBG、SDBG、MAGE明显下降，对比有统计学意义（P ＜0.05），治疗后MODD有下降趋势，但无统计学意义（P＞0.05）。地特胰岛素组MBG、SDBG、MAGE、MODD治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后艾塞那肽组体质量及BMI较前明显下降，对比有统计学意义（P＜0.05）。高胰岛素-正糖钳夹显示艾塞那肽组M值较前明显升高，对比有统计学意义（P＜0.05）。地特胰岛素组治疗前后体质量、BMI及M值比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组间治疗后血糖控制、血糖波动情况及胰岛素敏感性比较

两组间治疗后MBG、SDBG、MAGE、MODD、体质量、BMI及M值差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

2.4 治疗前后严重低血糖及其他不良反应的发生情况

3个月的治疗期间对入组患者进行定期随访，记录有无低血糖及严重低血糖事件及其他不良反应发生。艾塞那肽组治疗期间，无夜间低血糖及严重低血糖发生。无急性胰腺炎发生。3例患者轻度恶心可耐受。研究结束后地特胰岛素的平均剂量为（12±4）U/d，随访期间患者无低血糖及严重低血糖发生，亦无过敏等其他不良反应报告。

3 讨 论

艾塞那肽是首个上市的胰高糖素样肽-1（GLP-l）受体激动剂[2]，主要适用于单用或合用二甲双胍和（或）磺脲类药物时病情仍不能得到控制的2型糖尿病患者的辅助治疗。本研究的数据证明，二甲双胍及磺脲类药物治疗失败的2型糖尿病患者，加用艾塞纳肽HbA1c下降（1.51±1.22）%，HbA1c≤7%的达标率为60%。一项由Gao等[3]针对亚洲后裔2型糖尿病患者相似研究中HbA1c的降幅为1.2%，达标率48%，与本研究相似。地特胰岛素组HbA1c下降（1.15±1.12）%，HbA1c≤7%的达标率为50%，与Rosenstock等研究相似[4]。

多项基础研究及临床研究结果证实血糖波动是糖尿病慢性并发症的独立危险因素[5，6]，而MAGE及MODD是评价血糖波动的重要指标[7]。本研究通过动态血糖监测显示艾塞那肽组治疗后MBG、SDBG、MAGE明显下降，MODD亦有所下降，提示艾塞那肽不仅可以改善HbA1c水平，亦可减少血糖波动，真正做到平稳降糖。国内外应用CGMS观察艾塞纳肽的血糖波动资料较少，与Moretto等[8]应用6点自测血糖结果相符。地特胰岛素组MBG、SDBG、MAGE、MODD治疗后有下降趋势，但差异无统计学意义。另一项应用动态血糖监测评价地特胰岛素对2型糖尿病患者疗效的研究[8]中观察到治疗后MAGE显著下降，与其不符，可能与本研究例数较少有关。

高胰岛素-正糖钳夹技术是目前反映胰岛素敏感性的金指标，本研究应用高胰岛素-正糖钳夹评价了艾塞那肽及地特胰岛素对胰岛素敏感性的影响。结果显示经过3个月的治疗，艾塞那肽组患者M值明显升高，有统计学意义，提示胰岛素抵抗好转，地特胰岛素组患者M值较前有上升趋势，但差异无统计学意义。目前多认为GLP-1对胰岛素敏感性改善是通过减重、降低血糖和减少胰升糖素等间接产生，本研究治疗后艾塞那肽组体质量明显下降，血糖好转而支持此观点。

表1 两组治疗前HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、体质量、BMI及M值比较（，n=10）

表1 两组治疗前HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、体质量、BMI及M值比较（，n=10）

注：HbA1c：糖化血红蛋白；MBG：日平均血糖；SDBG：血糖水平的标准差；MAGE：日内平均血糖波动幅度；MODD：日间平均血糖绝对差；BMI：体质量指数；M值：葡萄糖利用率

M值[mg/（min·kg）]艾塞那肽 48.3±7.444.9±3.728.31±0.9910.16±0.60 2.25±0.55 5.38±1.65 2.21±0.84 81.85±8.57 28.27±3.39 3.10±1.29地特胰岛素 53.2±8.595.1±2.238.09±1.169.88±1.88 2.25±071 6.55±1.99 2.30±1.24 76.09±10.4525.60±2.29 4.03±1.54 t值 1.363 0.146 0.455 0.445 -0.025 -1.426 -0.201 1.348 2.059 -1.453 P值 0.190 0.886 0.654 0.661 0.980 0.171 0.843 0.194 0.054 0.163组别 年龄（岁）病程（年）HbA1c（%）MBG（mmol/L）SDBG（mmol/L）MAGE（mmol/L）MODD（mmol/L）体质量（kg）BMI（kg/m2）

表2 两组治疗前后HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、体质量、BMI及M值比较（，n=10）

表2 两组治疗前后HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、体质量、BMI及M值比较（，n=10）

注：HbA1c：糖化血红蛋白；MBG：日平均血糖；SDBG：血糖水平的标准差；MAGE：日内平均血糖波动幅度；MODD：日间平均血糖绝对差；BMI：体质量指数；M值：葡萄糖利用率

组别 HbA1c(%) MBG(mmol/L)SDBG(mmol/L)MAGE(mmol/L)MODD(mmol/L) 体质量(kg) BMI(kg/m2)M值[mg/(min·kg)]艾塞那肽治疗前 8.31±0.99 10.16±0.60 2.25±0.55 5.38±1.65 2.21±0.84 81.85±8.57 28.27±3.39 3.10±1.29治疗后 6.80±0.77 8.26±0.76 1.42±0.50 3.06±1.58 1.64±0.76 79.51±8.24 27.46±3.17 4.44±1.26 t值 3.906 4.581 4.810 3.151 1.639 3.279 3.177 -4.303 P值 0.004 0.001 0.001 0.012 0.136 0.010 0.011 0.002地特胰岛素治疗前 8.09±1.16 9.88±1.88 2.25±071 6.55±1.99 2.30±1.24 76.09±10.45 25.60±2.29 4.03±1.54治疗后 6.94±1.25 8.99±2.84 1.68±0.77 4.80±2.78 1.60±0.47 75.21±10.60 25.32±2.38 5.20±2.49 t值 3.242 1.098 1.577 1.540 1.521 1.557 1.630 -1.361 P值 0.010 0.301 0.149 0.158 0.163 0.154 0.138 0.207

表3 两组间治疗后HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、体质量、BMI及M值比较（，n=10）

表3 两组间治疗后HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、体质量、BMI及M值比较（，n=10）

注：HbA1c：糖化血红蛋白；MBG：日平均血糖；SDBG：血糖水平的标准差；MAGE：日内平均血糖波动幅度；MODD：日间平均血糖绝对差；BMI：体质量指数；M值：葡萄糖利用率

组别 HbA1c(%) MBG(mmol/L)SDBG(mmol/L)MAGE(mmol/L)MODD(mmol/L) 体质量(kg) BMI(kg/m2) M值[mg/(min·kg)]艾塞那肽 6.80±0.77 8.26±0.76 1.42±0.50 3.06±1.58 1.64±0.76 79.51±8.24 27.46±3.17 4.44±1.26地特胰岛素 6.94±1.25 8.99±2.84 1.68±0.77 4.80±2.78 1.60±0.47 75.21±10.60 25.32±2.38 5.20±2.49 t值 -0.302 -0.785 -0.879 -1.725 0.145 1.013 1.707 -0.861 P值 0.766 0.450 0.391 0.102 0.886 0.325 0.105 0.401

传统各种治疗大多随着患者血糖控制的改善，伴有体质量增加的问题，治疗引起的体质量增加还与心血管疾病的不良结局相关。本研究结果提示应用艾塞纳肽治疗3个月体质量、BMI明显下降，差异有统计学意义，无恶心的受试者体质量也有减轻。其中体质量平均减少2.34 kg。国外多项研究[9-12]显示体质量有明显减轻1.2～3.1 kg（16～30周），本研究结果与其相符。地特胰岛素组体质量平均减少0.88 kg，与治疗前比较无显著差异。艾塞那肽减重机制可能为减少脂肪生成和促进脂肪分解[13]，因此可应用于肥胖的治疗，这种在促进葡萄糖摄取的同时又促进脂肪分解的作用，可能正是GLP-1在控制血糖的同时又能降低体质量的原因。

艾塞那肽及地特胰岛素有不同的降糖机制，相同的降低HbA1c的作用，艾塞那肽降低幅度更明显，但与地特胰岛素相比无统计学意义。艾塞那肽组及地特胰岛素组治疗前后MBG、SDBG、MAGE、MODD、体质量、BMI及M值比较差异无统计学意义，但艾塞那肽组变化趋势更明显，目前对比艾塞那肽及地特胰岛素对血糖波动及体质量影响的研究少见，本研究因病例数较少，有待于扩大样本例数及延长治疗及随访时间进一步证实。

总之，本研究应用动态血糖监测技术、高胰岛素-正糖钳夹技术在小样本研究中初步见到口服药控制不佳的2型糖尿病患者加用艾塞那肽及地特胰岛素治疗，能有效地控制血糖，同时艾塞那肽尚能减轻血糖波动，改善胰岛素敏感性及减轻体质量，但与地特胰岛素组比较无明显差异。

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Evaluation of the Curative Effect of Exenatide and Insulin Detemir on the Treatment of Type 2 Diabetes by Continuous Glucose Monitoring System

LU Lin-na, GAO Zheng-nan*,ZHU Zhu, LUO Lan, LI Xin-yu, NIU Min, HOU Gui-mei
(Dalian Central Hospital, Dalian 116003,China)

Objective To evaluate the change of glycemic excursion, insulin sensitivity and BMI in patients with type 2 diabetes mellitus, who had poor therapeutic effect with oral antidiabetic medications by continuous glucose monitoring system,hyperinsuline-mic-euglycemic clamp technique. Methods 20 patients with type 2 diabetes failing to achieve glycaemic control with oral antidiabetic medications only in Dalian Municipal Central Hospital from March 2011 to june 2012 were selected, randomly divided into Exenatide group and insulin Detemir group, in the basis of the original treatment plus Exenatide and Detemirt, last for 3 months.The parameters were measured before and after treatment included height, weight, glycated hemoglobin.Using CGM and hyperinsuline-mic-euglycemic clamp technique to assess blood sugar fluctuation, insulin sensitivity etc. Results After 3 months’ treatment, both Exenatide group and insulin Detemir group have a significant decrease in HbA1c than before respectively[8.31±0.99 vs (6.80±0.77)mmol/L, (8.09±1.66)vs(6.94±1.25)mmol/L (all above P＜0.05)].CGM show that MBG, SDBG, MAGE in Exenatide group were significantly decreased than before, respectively [10.16 ±0.60vs(8.26±0.76)mmol/L, (2.25±0.55)vs(1.42±0.50)mmol/L, (5.38± 1.65)vs(3.06±1.58)(all above P＜0.05)], The difference in insulin detemir group of the above indexes and MODD was not statistically significant before and after treatment(P＞0.05). M value in Exenatide group was significantly increased than before(3.10±1.29)vs(4.44±1.26)mg/(min·kg),P＜0.05), body weight and BMI in Exenatide was decreased, respectively[81.85±8.57vs79.51±8.24 kg, (28.27±3.39)vs(27.46±3.17)kg/m2(all above P ＜0.05)]. M value, body weight and BMI in Detemirt group have no statistically significant difference before and after treatment(P＞0.05). There was no statistical difference in HbA1c, MBG, SDBG, MAGE, MODD, body weight,BMIand M value.There was no serious hypoglycemia. Conclusion Exenatide or Once-daily insulin detemir added to oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes patients could improved glycemic control, Exenatide can also reduce blood sugar fluctuation, improve insulin sensitivity and lose weight, but the difference between the two groups was not evident.

diabetes mellitus; Type 2; Exenatide; Insulin detemir; Continuous glucose monitoring system; Hyperinsuline-mic-euglycemic clamp technique; Glycemic excursion

R587.1

：B

：1671-8194（2014）06-0028-04

*通讯作者:E-mail: gao2008@163.com