2，6—二甲基—4—碘吡啶合成方法研究

陈艳君 彭振博 陈亚东

[摘要]以脱氢醋酸为原料经三步合成2，6-二甲基-4-碘吡啶：第一步是脱氢醋酸的亚胺化反应，第二步是2，6-二甲基-4-羟基吡啶的制备，第三步是2，6-二甲基-4-羟基吡啶的碘代反应.中间体和目标化合物的结构经MS和NMR进行了表征.本合成路线总收率92.6%，原料易得、操作简便、适合于工业化生产。

[关键词]2，6-二甲基-4-碘吡啶；脱氢醋酸；合成

碘代吡啶化合物是合成天然产物和医药分子重要的通用中间体；在制备活性金属有机化合物（例如有机镁和有机锂试剂）时，碘代吡啶还经常作为配体前体[1-2]；另外，碘代吡啶还通过Suzuki-Miyaira[3]、Negishi[4]和Buchwald-Hartwig[5]反应，参与碳-碳、碳-氧以及碳-氮键的构建.基于碘代吡啶多功能的用途，其商业化制备就要求碘代吡啶化合物要有稳定且易得的合成途径.最常见的制备方法是，先锂化活化的吡啶环，然后再与碘试剂反应[6-7].这种方法有一个很大的缺点，吡啶环上比较敏感的的官能团由于没有很好的耐受性，从而容易发生副反应甚至發生原料或产物的分解.相比氯化物和溴化物，碘化物具有明显优越的反应活性，因此研究能够制备出多取代基碘代吡啶化合物的合成方法是非常有价值的。

本文报道一种从脱氢醋酸合成4-碘-2，6-二甲基吡啶的方法（合成路线见图1），该方法先高产率制备出2，6-二甲基-4-羟基吡啶（3），再由2，6-二甲基-4-羟基吡啶（3）在碘催化下转化为2，6-二甲基-4-碘吡啶（4）.该方法反应条件温和、原料便宜易得、后处理简单且产率高，适于工业化生产。

1.实验

1.1试剂与仪器

脱氢醋酸、浓氨水、甲酸、吡啶、乙腈、碘、三氟甲磺酸酐（Tf2O）、NaI、乙醚、Na2S2O3等所用试剂均为分析纯（上海国药集团）.试剂纯化参照Purification of Laboratory Chemical， Perrin， D. D.， Pergamon Press： Oxford， 1980。

SWG X-4型显微熔点测定仪（上海精密科学仪器有限公司，温度计未校正）；Waters 1525型高效液相色谱仪（美国Waters 公司）；Bruker AMX-300型核磁共振仪（瑞士Bruker公司，内标为TMS）；HP-5989A型质谱仪（美国Agilent公司）。

1.2实验过程

1.2.1 化合物2的合成

250 mL三口烧瓶中，加入36 mL 浓氨水，一边搅拌，一边加入10.0 g（0.059 mol）脱氢醋酸（1），加料完毕摇动反应瓶促进反应，然后室温静置10小时，反应所得的白色沉淀，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤得化合物2，白色固体9.71 g，产率：98.5%；m.p.：198～200 oC（文献报道[8]206～207 oC）.1H-NMR（400 MHz， CD3OD）： δ 5.74 （1H， s， CH）， 3.02 （1H， s， CH）， 2.88 （1H， s， NH）， 2.60 （3H， s， CH3）， 2.15 （3H， s， CH3）.EI-MS： m/z 168.07 [M+H]+。

1.2.2 2， 6-二甲基-4-羟基吡啶（3）的制备

称取10.0 g（0.060 mol）化合物2，加入112.0 mL88%甲酸溶液，110 oC回流，采用薄层色谱TLC检测，0.5小时反应完全，停止反应，减压蒸去部分溶剂，饱和碳酸氢钠中和反应液至pH>7，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，冷却后析出晶体，抽滤，干燥，得2，6-二甲基-4-羟基吡啶7.31 g，产率99.0%；m.p.： 226～227 oC（文献报道[9]226～228 oC）.1H-NMR（400 MHz， CD3OD）： δ 6.18 （2H， s， CH）， 2.33 （6H， s， CH3）.EI-MS： m/z 124.06 [M+H]+。

1.2.3 4-碘-2，6-二甲基吡啶（4）的制备

500 mL 三口烧瓶中，加入10.0 g （0.081 mol）2， 6-二甲基-4-羟基吡啶（3）和0.21 g（0.81 mmol）碘单质，氮气保护下加入7.60 mL干燥吡啶和100 mL干燥乙腈，冰浴冷却至0 oC，然后加入15.1 mL（89.3 mmol）Tf2O，缓慢滴加保持体系温度不超过5 oC，滴加完毕后体系缓慢升至室温，室温下搅拌1.5小时，然后保持温度40 oC以下，缓慢滴加44.7 mL的2 mol/L 的HCl乙醚溶液，再加入60.9 g（400.6 mmol）NaI，30 oC搅拌反应5小时.0 oC下，10 %NaOH水溶液调节反应体系pH至10，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用5 %NaS2O3水溶液、1mol/L NaOH水溶液、饱和食盐水洗涤，碱性氧化铝快速过滤，最后蒸干得白色固体17.93 g，产率95.0%，HPLC纯度99%.1H-NMR（400 MHz， CDCl3）： δ 7.39 （2H， s， CH）， 2.48 （6H， s， CH3）. 13C-NMR （100 MHz， CDCl3）： δ 158.6， 129.4， 106.2， 24.0.EI-MS m/z 234.0 [M+H]+。

2.结果与讨论

2.1 2，6-二甲基-4-羟基吡啶（3）的合成

已有文献报道，2，6-二甲基-4-羟基吡啶（3）的合成方法有两种：一种[9]是以脱氢醋酸为原料先合成化合物2，然后将化合物2在20%NaOH水溶液中回流条件下，发生开环脱水脱羧反应制得，两步总收率为87.4%；第二种方法[10]，是脱氢醋酸、DMF和氨水一锅法合成，收率为81.3%。本路线以脱氢醋酸为原料先制备出中间体2，然后将2在甲酸条件下回流，半小时完全反应，两步总收率达97.5%，高出文献报道的收率十个百分点。

实验按1.2.2进行，在其他条件不变的情况下，考察试剂含水量对反应的影响，分别以无水甲酸、98%甲酸和88%甲酸进行反应，半小时均能完全反应，且HPLC分析反应液显示产物含量也都在99 %以上，考虑到工业化生产成本问题，我们选用价格较低的88%甲酸为反应试剂。

2.2 4-碘-2，6-二甲基吡啶（4）的合成

Maloney[10]等报道从2，6-二甲基-4-羟基吡啶（3），先以Tf2O活化羟基，然后与碘化钠发生取代反应合成4-碘-2，6-二甲基吡啶（4），收率为85%。本路线加入碘单质后，收率提高至95%。

实验按1.2.3进行，在其他条件不变的情况下，改变碘单质与2，6-二甲基-4-羟基吡啶（3）的投料比例（见表1），考察碘加入量对反应的影响。实验结果表明不加碘单质，反应产率和文献报道值基本一致，当碘单质加入0.005当量，产率有所提高，当增加催化剂用量到0.01当量，产率达到95%，继续增加碘单质加入量，产率不再提高。综上反应结果，碘单质用量为0.01当量较合适。

3.总结

4-碘-2，6-二甲基吡啶作为多种药物的重要中间体，在药物合成领域有较高的应用价值.本路线以脱氢醋酸为起始原料，经3步反应合成了目标化合物。本文合成路线原料易得、条件温和、操作简便。反应总收率为92.6%，目标产物纯度99%。本研究对该化合物在工业生产中的合成工艺有借鉴意义。

参考文献

[1]Knochel P， Dohle W， Gommermann N， et al. Highly Functionalized Organomagnesium Reagents Prepared through Halogen-Metal Exchange [J]. Angew Chem Int Ed， 2003， 42 （36）： 4302-4320.

[2]Chinchilla R， Najera C， Yus M. Metalated Heterocycles and their Applications in Synthetic Organic Chemistry [J]. Chem Rev， 2004， 104 （5）： 2667-2722.

[3]Miyaura N， Suzuki A. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds [J]. Chem Rev， 1995， 95 （7）： 2457-2483.

[4]Negishi A. Palladium- nickel-catalyzed cross coupling. A New Selective Method for Carbon-Carbon Bond Formation [J]. Acc Chem Res， 1982， 15 （11）： 340-348.

[5]Buchwald S L. Practical Palladium Catalysts for C-N and C-O Bond Formation [J]. Top Curr Chem， 2002， 219： 131-209.

[6]Gros P， Fort Y. n-BuLi/Lithium Amino alkoxide Aggregates： New and Promising Lithiating Agents for Pyridine Derivatives [J]. Eur J Org Chem， 2002 （20）， 3375-3383.

[7]Taylor S L， Lee D Y， Martin J C. Direct， Regiospecific 2-Lithiation of Pyridines and Pyridine 1-Oxides with in Situ Electrophilic Trapping [J]. J Org Chem， 1983， 48 （22）： 4156-4158.

[8]Iguchi S. Studies on Pyrone Derivatives. VI. On the Reaction between Dehydroacetic Acid and Several Ammonium Salts in Solution [J]. Chem Pharm Bull， 1960， 8 （1）： 1-4.

[9]CHEN Wei-xing， FENG Jun-cai， FU He-liang， SHA Jian， ZHANG Lin. Study on the Reaction of Dehydroacetic acid with Ammonia. Chemical journal of Chinese universities， 1988， 9： 969-971.（陳伟兴，冯俊材，傅和亮，沙坚，张林.脱氢醋酸与氨的反应[J]. 高等学校化学学报，1988，9：969-971.）

[10]Maloney K M， Nwakpuda E， Kuethe J T， et al. One-Pot Iodination of Hydroxypyridines [J]. J Org Chem， 2009， 74 （14）： 5111-5114.

作者简介

通信作者：陈艳君（1983—），女，汉族，博士，助理研究员，从事有机化学的研究。

基金项目

宁波职业技术学院一般项目（批准号：NZ13085）。