重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞对中晚期原发性肝癌患者血清血管内皮生长因子水平的影响

苏煜，周志鸿，王强

·短篇论著·

重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞对中晚期原发性肝癌患者血清血管内皮生长因子水平的影响

苏煜，周志鸿，王强

目的观察重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞（TACE）对中晚期原发性肝癌（PLC）患者血清血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响。方法47例中晚期PLC患者被分为对照组（n=22例），仅采用TACE治疗，和观察组（n=25例），在对照组治疗基础上加用重组人血管内皮抑素灌注。采用ELISA法检测血清VEGF水平。结果观察组治疗后总有效率（72.0%）明显高于对照组（45.5%，P＜0.05）；两组患者治疗后肿瘤直径[（4.0±1.1）cm和（4.9±1.4）cm]较治疗前[（6.4±2.2）cm和（6.3±2.5）cm]明显缩小（P＜0.05），KPS评分[（93.6±10.2）和（85.4±8.7）]则明显升高（P＜0.05），而两组治疗前后肝功能Child-Pugh评分比较无显著性差异（P＞0.05）；两组患者术前1周血清VEGF水平分别为[（365.2±141.7）ng/ml和（354.7±152.8）ng/ml]，治疗后血清VEGF水平均明显下降，观察组在术后3 w达到最低点[（101.8±54.2）ng/ml]，随后逐渐升高，但术后7 w仍低于术前水平（P＜0.05）。对照组在术后1周达到最低点[（246.4±72.3）ng/ml]，随后逐渐升高，术后7 w明显高于术前水平（P＜0.05）。结论重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期PLC患者疗效显著，可明显缩小肿瘤直径，改善KPS评分，并明显降低血清VEGF水平。

原发性肝癌；肝动脉化疗栓塞；重组人血管内皮抑素；血管内皮生长因子

原发性肝癌（PLC）是发病率较高的恶性肿瘤之一，目前针对难以外科手术切除的中晚期PLC患者，采取经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是主要的治疗措施，但仍难以取得理想的远期临床疗效[1]。分析原因可能是TACE术后患者体内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达水平显著性升高，可明显诱导微血管的形成过程，导致肿瘤组织发生远处转移和复发。因此，抑制VEGF表达水平可有效提高TACE的治疗效果[2]。近些年有研究发现，重组人血管内皮抑素可特异性抑制血管内皮细胞增殖和迁移，从而抑制肿瘤的生长和转移[3]。本研究拟观察重组人血管内皮抑素联合TACE对中晚期PLC患者血清VEGF水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料47例中晚期PLC患者均为本院介入科2012年5月～2014年2月期间住院行TACE治疗的患者，男32例，女15例；平均年龄为（46.4±7.5）岁。肿瘤直径为（6.2±2.4）cm，KPS评分为（77.1±6.5）分，肝功能Child-Pugh评分为（7.2±0.8）分。经肝脏彩超、CT及MRI等影像学检查诊断，除外严重心肺肾等重要脏器功能障碍及系统性疾病者。所有患者均知情同意，本研究已通过本院伦理委员会审批。根据治疗意愿将患者分为对照组（n=22例）和观察组（n=25例）。

1.2 治疗方法对照组患者入院后采用Seldinger法予以穿刺插管，行肠系膜上动脉、腹腔干及肝固有动脉造影，然后再选择性插入肿瘤组织供血动脉进行造影，待确认肿瘤组织后，将多柔比星40 mg、丝裂霉素8 mg、5-氟脲嘧啶0.5 g等化疗药物与10 ml碘化油相互充分混合并乳化处理后，经穿刺导管将上述混合液注入肿瘤组织的供血动脉，进而栓塞肿瘤组织；观察组在接受TACE操作的同时，将重组人血管内皮抑素（恩度，烟台麦得津生物工程股份有限公司，批准文号：H20030555）30 mg加入混合液，经穿刺导管注入肿瘤组织的供血动脉。所有患者均行2次TACE治疗，间隔1个月。

1.3 疗效判断标准根据WHO制定的实体瘤客观评价标准和毒副反应分级标准，对两组患者临床疗效和毒副反应进行判断。疗效分为：完全缓解（CR）；部分缓解（PR）；稳定病情（SD）；病情进展（PD）。

1.4 血清VEGF检测采用ELISA法检测（上海科华生物工程股份有限公司）。1.5统计学处理应用SPSS13.0统计软件包，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，以P＜0.05表示差异有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较两组患者治疗结束后1月对临床疗效进行比较，观察组疗效明显高于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组疗效比较

2.2 两组治疗前后临床指标的变化两组患者治疗后肿瘤直径较治疗前明显缩小，KPS评分则明显升高，观察组KPS评分较对照组明显升高（P＜0.05），但两组治疗前后肝功能Child-Pugh评分比较无显著性差异（P＞0.05，表2）。

表2 两组治疗前后临床指标（±s）比较

表2 两组治疗前后临床指标（±s）比较

与对照组治疗后比，①P＜0.05

例数肿瘤直径（cm）KPS评分Child-Pugh评分观察组治疗前256.4±2.277.5±6.47.5±0.9治疗后254.0±1.193.6±10.2①7.3±0.8对照组治疗前226.3±2.578.1±6.97.7±1.0治疗后224.9±1.485.4±8.77.5±0.8

2.3 两组治疗前后血清VEGF水平变化见表3。

表3 两组治疗前后血清VEGF水平（ng/ml，±s）比较

表3 两组治疗前后血清VEGF水平（ng/ml，±s）比较

②P＜0.05

例数术前术后1 w术后3 w术后5 w术后7 w观察组25365.2±141.7227.7±75.1101.8±54.2①186.2±43.1①245.4±54.4①对照组22354.7±152.8246.4±72.3290.5±61.2356.7±73.7421.0±85.5

2.4 毒副反应观察组在治疗后毒副反应主要为恶心呕吐4例、骨髓抑制3例及肝肾功能损害3例；对照组治疗后毒副反应主要为恶心呕吐5例、骨髓抑制3例及肝肾功能损害2例。两组毒副反应发生率比较无显著性差异（P＞0.05）。经对症支持治疗后上述毒副反应均缓解。

3 讨论

PLC是含有丰富血管组织的恶性肿瘤，肿瘤组织生长速度极快，易出现肝内及血行转移，主要原因是供应肿瘤组织营养物质的血管大量形成。TACE可对肿瘤组织的供血血管予以栓塞，使得大量肿瘤细胞因缺乏营养而凋亡，进而达到治疗肿瘤的目的，但栓塞治疗后肿瘤组织由于缺氧明显，可导致体内VEGF合成和分泌显著性增加[4，5]。

目前较多研究已证实，VEGF是诱导肿瘤血管生成作用最强的一种细胞因子，可直接促进血管内皮细胞的快速增殖，并合成和分泌纤溶酶原激活剂和胶原酶等物质，明显增加血管通透性程度，使得血浆纤维蛋白逐渐渗出血管并大量积蓄在细胞外基质，不但可提高血管内皮细胞的移动能力，还有助于血管的迅速生成，进而导致肿瘤细胞进入血管或附近组织中，最终发生组织浸润和远处转移[6，7]。有研究证实，VEGF不但表达在PLC组织中，还可在外周血液中检测出[8，9]。因此，血清VEGF水平可作为诊断PLC的敏感性实验室指标，且PLC病变组织缺氧发生越早，则VEGF合成和分泌越多，可准确反映肝癌组织分泌VEGF的具体情况[10]。

重组人血管内皮抑素是一种血管生成抑制剂，可通过抑制VEGF受体而阻止血管内皮细胞与VEGF的相互结合，进而影响VEGF促进肿瘤血管生成的作用，阻止VEGF所介导的血管内皮细胞迁移运动[11]。但仅依靠重组人血管内皮抑素治疗PLC，其血药作用浓度下降速度较快，治疗剂量过大也会影响机体的生理代谢过程。本研究将重组人血管内皮抑素、化疗药物与碘化油相互混合均匀后行TACE治疗，可使得上述混合液长期积蓄在肿瘤组织内，使得血管内皮细胞出现休眠、衰老或凋亡等病理改变，起到间接抑制肿瘤细胞生长的作用，还可利用碘化油切断供应肿瘤组织营养物质的血管，最终导致肿瘤细胞缺血而死亡[12，13]。本研究结果显示，两组患者治疗后血清VEGF水平均明显下降，观察组在术后3 w达到最低点，随后逐渐升高，但术后7 w仍低于术前1 w水平；对照组在术后1 w达到最低点，随后逐渐升高，术后7 w明显高于术前1 w水平（P＜0.05）。且观察组患者术后3 w、5 w及7 w血清VEGF水平均明显低于对照组。分析原因可能是两组患者在TACE术后由于化疗药物和栓塞治疗作用导致癌细胞出现大面积坏死，VEGF合成和分泌量相对减少，但对照组患者血清VEGF水平在术后1 w达到最低点后却逐渐升高，可能是由于化疗药物作用浓度随时间延长而逐渐下降，残留肿瘤细胞在缺血、缺氧等因素刺激作用下产生较多的VEGF，而观察组在应用重组人血管内皮抑素治疗后，血清VEGF水平逐渐降低。

本研究结果还发现，观察组治疗总有效率明显高于对照组，且观察组KPS评分较对照组升高，而肝功能Child-Pugh评分及不良反应发生率比较无显著性差异。由此可知，重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期PLC患者疗效显著，可明显缩小肿瘤直径，改善KPS评分，并明显降低血清VEGF水平。

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（收稿：2014-05-21）

（校对：陈宗炳）

Effects of recombinant human endostatin combined with transcatheter arterial chemoembolization on serum vascular endothelial growth factor levels inpatients with advanced primary liver cancer

Su Yu，Zhou Zhihong，Wang Qiang. Department of Interventional Radiology，Tianyou Hospital Affiliated to Science and Technology of Wuhan University

Primarylivercancer；Transcatheterarterialchemoembolization；Recombinanthumanendostatin；Vascular endothelial growth factor

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.027

430064武汉市武汉科技大学附属天佑医院介入放射科（苏煜）；湖北省赤壁市中医医院放射科（周志鸿）；河南省兰考县中心医院放射科（王强）

苏煜，男，38岁，大学本科，主治医师。主要从事放射介入治疗学研究。E-mail:suyutyyy@126.com