102例住院的自身免疫性肝病患者临床特征分析

刘少锋，马雄

·自身免疫性肝病·

102例住院的自身免疫性肝病患者临床特征分析

刘少锋，马雄

目的分析住院的自身免疫性肝病（AILD）患者的临床特征。方法详细记录和分析102例住院的AILD患者的临床资料，包括一般资料、实验室检查、肝脏穿刺检查和治疗方案。结果102例（新增54例，复诊48例）AILD患者的平均年龄为（50.32±12.87）岁，性别比为女/男=5.8/1；51例自身免疫性肝炎（AIH）患者和25例原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者的平均年龄分别为（48.38±13.88）岁和（54.95±14.33）岁，男女比例分别为1/9.4和1/4，两组年龄和性别差别无统计学意义；在新增的54例患者中，22例行肝穿刺的AIH患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）为（565.3±482.9）U/L，显著高于5例行肝穿刺的PBC患者[（75.5±25.0）U/L，P＜0.05）]；血清免疫球蛋白IgM为（1.63±0.8）g/L，显著低于PBC患者[（4.49±1.2）g/L，P＜0.05]；AILD患者早期诊断困难，肝脏穿刺是新增确诊患者的常见住院原因；复诊患者的住院原因多种多样，其中因失代偿期肝硬化并发症占首位，同时治疗方案要求个体化。结论AILD住院患者病情复杂、危重，难诊难治，肝脏病理学检查具有重要的诊断价值。

自身免疫性肝病；临床特征；肝活检；治疗

自身免疫性肝病（Autoimmune liver disease，AILD）包括自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）以及重叠综合征（Overlap sydrome）。本文分析了近期收治的102例AILD患者的临床特征。

1 资料与方法

1.1 对象收集2013年7月～2013年11月期间在上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科住院治疗的AILD患者。AIH的诊断标准同时参照1999年国际自身免疫性肝炎小组制定的计分系统和2008年制定的简化诊断计分系统[5，6]，对拟诊AIH患者首先采用简化计分系统进行诊断，对于不满足简化诊断标准却高度怀疑者，加用修订的计分系统进行评分，必要时行肝脏穿刺检查；PBC的诊断符合2000年美国肝病学会（AASLD）有关PBC诊断指南标准[7]；PSC的诊断依据明显黄疸为主的临床表现，碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、直接胆红素（DBIL）等指标明显升高为主的肝功能指标异常，抗线粒体抗体（AMA）阴性，抗中性粒细胞胞质抗体（PANCA）阳性，以及核磁共振胰胆管成像（MRCP）的检查结果，符合诊断标准，并同时注意与Ig4相关胆管炎相鉴别[8]。重叠综合征的诊断符合Chazouillères意见[9]。

1.2 检测使用全自动生化分析仪检测血生化指标；常规检测凝血功能指标；采用间接免疫荧光法和免疫印迹法检测自身抗体，包括血清抗核抗体（ANA）、AMA、抗平滑肌抗体（ASMA）和抗肝肾微粒体抗体（anti-liver-kidneymicrosomalantibody，ALKMA）；采用ELISA法检测免疫球蛋白，包括IgG、IgA、IgM和IgG4。

1.3 肝穿刺在B超定位和引导下进行肝脏穿刺，组织学诊断由上海交通大学医学院附属仁济医院消化病研究所病理室完成。参照2000年西安全国病毒性肝炎和肝病学术会议修订的标准，肝组织炎症活动度分为0～4级（G0～G4），纤维化程度分为0～4期（S0～S4）。肝脏穿刺组织除了进行HE染色外，还常规进行AB-PAS、Masson染色等特殊染色，以及进行乙型肝炎、丙型肝炎、CK7、IgG4、IgM等检测。

2 结果

2.1 一般资料见表1和表2，102例AILD住院患者平均年龄为（50.32±12.87）岁，性别比为女/男=5.8/1，新增确诊病例54例，复诊病例48例。另外，51例AIH患者和25例PBC患者的平均年龄分别为（48.38±13.88）岁和（54.95±14.33）岁，性别比例分别为5/47（男/女）和1/4（男/女），年龄和性别差别无统计学意义（P＞0.05）。新增确诊的AIH和PBC患者的平均年龄分别为（50.97±12.40）岁和（56.38±15.62）岁，差别无统计学意义（P＞0.05）。

表1 AILD住院患者一般资料（例）

表2 新增AILD住院患者一般资料（例）

2.2 临床和肝组织病理学特征在新增的确诊患者中，除4例由于体检发现肝功能异常而进一步诊治外，均为非特异性的肝病表现，如乏力、食欲不振、肝区不适、腹胀和黄疸等，10例就诊时已经处于肝硬化失代偿期。29例患者经肝脏穿刺检查确诊，其肝功能和免疫球蛋白指标的变化见表3，肝脏组织病理学检查结果见表4。大多数患者在行肝脏穿刺时肝组织已经表现为G2S2～3。22例患者经肝脏穿刺诊断为AIH，应用1999年修正计分系统和2008年简化计分系统显示，两标准诊断的阳性率无显著性差异（P＞0.05，表5）。在22例AIH患者肝穿组织中，16例见轻到重度的界面炎，10例见玫瑰花环样改变；5例患者经肝脏穿刺诊断为PBC，组织病理学检查见异常增生的小胆管和门管区扩大，其中1例见典型的围绕病变胆管的肉芽肿形成，1例见可疑肉芽肿，3例见胆管周围淋巴滤泡，同时1例见纤维间隔形成；2例患者经肝脏穿刺诊断为AIH-PBC重叠综合征，其中1例肝组织可见胆管周围淋巴滤泡伴中度界面炎，1例为中度界面炎、小部分肝细胞呈“玫瑰花环”样改变、门管区扩大伴纤维间隔形成。

表3 行肝穿刺的AIH和PBC患者肝功能和免疫球蛋白(±s）的变化

表3 行肝穿刺的AIH和PBC患者肝功能和免疫球蛋白(±s）的变化

与同期的AIH组比，①P＜0.05

例数IgG（g/L）IgM（g/L）ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L）GGT（U/L）TBIL（μmol/L）发病初AIH22//134.9±116.3104.4±96.2132.6±113.5142.8±154.926.11±42.04 PBC5//50.8±22.2①63.5±48.5175.5±92.9179.8±126.0101.3±102.1确诊时AIH2218.9±5.11.63±0.8565.3±482.9396.6±413.5156.7±104.4211.9±134.449.4±50.7 PBC513.3±4.14.49±1.2①75.5±25.0①81.8±51.6①135.5±92.7185.3±170.656.3±44.5

表4 肝穿刺患者肝组织病理学分级和分期比较

复诊患者的临床表现多样、复杂，并且差异较大。多数有典型的慢性肝病的表现，甚至具有严重的肝功能失代偿期的表现。仅有2例患者在复诊时行肝穿刺检查，其中1例维持原来PBC的诊断，另1例由PBC修改为AIH-PBC重叠综合征。

2.3 特异自身抗体检测情况在肝穿刺患者中，3例AIH和2例PBC患者自身抗体阴性。2例AIH患者抗肝微粒体抗体阳性。虽然多数AILD患者都有自身抗体阳性，但仍有少数患者自身抗体阴性，给诊断带来困难[10～12]。

2.4 诊治经过新增确诊22例AIH患者和复诊10例AIH患者单用标准剂量的泼尼松（40～60 mg/d）有效，其余AIH患者采用泼尼松合用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯或布地奈德方案。仅10例新增确诊PBC患者单用优思弗治疗有效，其他PBC患者采用合用非诺贝特或泼尼松（15～20 mg/d）治疗，其疗效还有待观察。

3 讨论

对新增确诊患者的临床特征分析表明，与未行肝穿刺患者比，行肝穿刺患者年龄相对较轻，病程较短，疾病谱以AIH为主（未行肝穿刺组以PBC为主），表明肝脏穿刺的重要性。在接受肝穿刺的AIH患者，多有血清ALT或AST的升高，并且ALT或AST的反复或持续升高是促使患者就诊和住院的原因。PBC患者以血清IgM升高为显著特点，而IgG、ALP、GGT和TBIL的升高与AIH患者无显著差别。显然，以上指标不足以区分AIH与PBC，更加突出肝穿刺的诊断价值。

表5 肝穿组AIH患者诊断积分的比较（例）

以下是本研究所观察病例的入院原因：（1）24例失代偿期肝硬化患者并发自发性腹膜炎2例、肝性脑病4例、上消化道出血5例、再出血6例、明确或排除并发肝癌的2例、大量腹水5例；（2）初始治疗的患者由部分应答到不应答而重新评估病情和调整治疗方案14例。使用标准方案或一线药物疗效不理想6例，肝功能Child-Pugh分级为A/B级的患者加用糖皮质激素治疗时必须住院观察和评估8例；（3）病情反复（4例）：在原有方案治疗下病情稳定后再次加重，1例由于依从性差（私自对泼尼松减量）；（4）肝移植前的病情评估和准备（2例）；（5）患者自认为疗效不满意而要求重新评估病情（2例）；（6）肺部感染（2例）。

在临床实践中，在参照诊治规范的同时，必须考虑患者个体的特异性，做到诊断、治疗的个体化[13，14]。

诊断上既要严谨，又要灵活：①发挥肝脏穿刺和病理学诊断的重要作用，同时加强与肝脏病理学专家的沟通、交流；②两种诊断AIH计分系统应合理配合使用，灵活应用重叠综合征的诊断标准，并在实践中对其进行不断评估和必要的改进。如本文中3例自身抗体阴性的AIH患者在行肝穿刺检查后，使用两种计分系统都达不到诊断标准，其中1例患者在肝穿刺后的评分小于10（1999年计分系统），但试验性治疗有效；③从发病机理出发，认真对比分析“肝细胞炎症和损伤”与“胆管炎症和损伤”的权重；④时刻重视详问病史和排除诊断。

紧密结合临床、检验、病理以及疗效，制定个体化的方案，有以下几点需要注意：①糖皮质激素减量速度、最小维持剂量的确定一定要根据临床疗效和检验指标。在本文观察到的病例中，AIH患者在使用单一糖皮质激素治疗时，从标准剂量开始减量的时间是4至11天，而不是统一的1周，患者最小维持剂量在5 mg至10 mg不等（以泼尼松计算）；②肝功能Child-Pugh分级为A/B级的患者在加用糖皮质激素时，剂量更要做到个体化，谨慎防止消化道出血的发生；③使用免疫抑制剂和糖皮质激素之前，务必关注有无感染或潜在感染因素。本文观察到在所有患者中尚未出现因为免疫抑制剂和糖皮质激素的使用并发感染的情况发生；④重视其他伴发自身免疫性疾病的诊治，尤其药物的调整和撤退方案，加强与内分泌科和风湿免疫科医师的合作，同类研究也显示合并其他自身免疫性疾病的AIH患者住院时间长于单纯AIH患者，住院缓解率低于单纯AIH患者[15]；⑤重视心理治疗[16]，医患沟通的方式；⑥知识宣教和患者的依从性，也是维持缓解，提高生活质量，延长生存期等的关键因素之一。有1例患者担心药物副作用而私自减量，导致病情反复；⑦注重循证医学、经验积累和交流及知识更新[17，18]：根据既往的经验积累，本文中复诊的25例PBC患者有9例在加用非诺贝特后取得满意的疗效，5例显著瘙痒患者使用曲舍林后得到明显缓解[19]。3例复诊的AIH患者在使用硫唑嘌呤不能耐受时，改用Mycophenolate mofetil（骁悉）后取得病情缓解。7例AIH患者采用糖皮质激素和硫唑嘌呤联合治疗。另外，重视肠道抗菌治疗（利福昔明片口服）、所有PBC患者加用了维生素D和钙剂的补充[20]。

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（收稿：2014-04-10）

（校对：陈从新）

Clinical features of 102 hospitalized patients with autoimmune liver diseases

Liu Shaofeng，Ma Xiong. Department of Gastroenterology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，Anhui Province，China

ObjectiveTostudytheclinical characteristicsofhospitalizedpatientswithautoimmuneliver diseases（AILD）.MethodsThe clinical data including age and gender，laboratory tests，liver biopsy results and treatment plans in 102 hospitalized patients with AILD were collected and analyzed.ResultsThe mean age of 102 patients was（50.32±12.87）years old and the female/male ratio was 5.8/1.The mean age of 51 hospitalized patients with autoimmune hepatitis（AIH）was（48.38±13.88）years old and the female/male ratio was 9.4/1；the mean age of 25 hospitalized patients with primary biliary cirrhosis（PBC）was（54.95±14.33）years old and the female/male ratio was 4/1.The differences in average age and gender ratio between the AIH and PBC patients were not statistically significant；Among the newly diagnosed patients who had underwent liver biopsies，the mean level of serum alanine aminotransferase（ALT）in 22 patients with AIH was（565.3±482.9）U/L，significantly higher than in 5 patients with PBC[（75.5±25.0）U/L，P＜0.05）]；the mean level of serum IgM in patients with AIH was（1.63±0.8）g/L，significantly lower than in patients with PBC[（4.49±1.2）g/L，P＜0.05]；The early diagnosis of AILD patients was difficult，and liver biopsy was the common cause of hospitalization in the newly diagnosedpatients.Therewereavarietyofreasonsforhospitalization，amongwhichcirrhosiscomplications accounted for the majority.The treatment programs were more individualized.ConclusionsThe conditions of the hospitalized patients with AILD are often complex，criticall and difficult in diagnosis and therapy.Liver biopsies is important and valuable for the diagnosis of AILD.

Autoimmune liver diseases；Clinical features；Liver biopsy；Therapy

241001安徽省芜湖市皖南医学院附属弋矶山医院消化内科（刘少锋）；上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科/上海市消化病研究所（马雄）

刘少锋,男，38岁，医学硕士，主治医师。主要从事肝胆胰疾病的临床诊治研究。E-mail:lllfff.student@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.016