拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效观察

张淑娥

·短篇论著·

拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效观察

张淑娥

目的观察拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎96周的疗效，以探讨理想的初始抗病毒治疗方案。方法选择HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者86例，随机分为单药治疗组44例和联合治疗组42例，分别给予恩替卡韦或拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，观察96 w的疗效。结果在96 w治疗结束时，恩替卡韦治疗患者ALT复常率、血清HBV DNA阴转率和HBeAg阴转率分别为95.5%、84.1%和38.6%，而联合治疗患者则分别为88.1%、42.9%（P＜0.05）和31.0%；两组均无患者血清HBsAg转阴。两组均未发生严重的不良反应。结论应用恩替卡韦单药治疗对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎初始抗病毒治疗在96 w时的病毒学应答率显著优于拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗。

慢性乙型肝炎；拉米夫定；阿德福韦酯；恩替卡韦；治疗

HBV在人体持续复制可进展为肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌[1，2]。HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者处于病毒复制活跃期，具有较强的传染性[3]。核苷和核苷酸类药物因具有明确的病毒抑制、服用方便及安全性高等特点，被广泛应用于CHB患者的临床治疗，并收到满意的效果。但随着治疗经验的不断积累，单纯应用拉米夫定的耐药问题和阿德福韦酯疗效较差的不足逐渐显现。如何选择高效低耐药的抗病毒方案成为CHB患者治疗的关键。为探索HBeAg阳性CHB初始抗病毒治疗方法，为CHB患者制定更加有效的核苷（酸）类似物抗病毒治疗方案提供充分的依据，我们应用恩替卡韦单药与拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗HBeAg阳性CHB患者，对其临床疗效进行了观察，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 病例来源所有病例均为2010年1月至2013年2月在我科住院的CHB患者86例，男70例，女16例；年龄18～65岁，平均年龄（31.27±11.09）岁。临床诊断符合中国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的诊断标准。患者血清HBV DNA≥1×105拷贝/毫升，HBsAg阳性≥6个月，HBeAg阳性，HBeAb阴性，血清2 ULN≤ALT≤10ULN，均未接受过核苷（酸）类似物或干扰素治疗。治疗前均排除丙型、丁型肝炎或HIV感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝细胞癌、失代偿期肝病。将患者分为两组，两组患者年龄、性别、病情、治疗前肝功能、凝血功能、HBV DNA水平经统计学比较，无显著性差异，具有可比性。

1.2 治疗方法两组患者均同时给予护肝和降酶治疗。单药治疗组给予恩替卡韦（施贵宝制药公司）0.5 mg口服，1次/d；联合治疗组给予拉米夫定（葛兰素史克公司）100 mg口服，1次/d，阿德福韦酯（葛兰素史克公司）10 mg口服，1次/d，观察96 w。

1.3 检测方法采用美国ABI Step One Plus实时定量PCR分析仪检测血清HBV DNA定量（中山达安，最低检测下线为500拷贝/毫升）；采用日立7180全自动生化仪检测血生化学指标（北京中生检供试剂）；采用ELISA法检测血清HBV标志物（上海科华生物工程股份有限公司试剂）。

2 结果

2.1 两组患者基线资料情况两组患者性别、年龄、ALT和HBV DNA比较无统计学差异（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者基线资料（±s）的比较

表1 两组患者基线资料（±s）的比较

男/女年龄（岁）ALT（U/L）HBV DNA（lg copies/ml）恩替卡韦18/431.27±11.09166.01±82.748.76±0.62联合治疗17/432.94±10.69125.66±61.628.80±0.62

2.2 两组患者疗效的比较在治疗96 w结束时，两组疗效的比较见表2。

表2 两组患者疗效（%）的比较

2.3 不良事件两组患者在治疗过程中，无严重的不良反应发生，部分患者表现为轻度乏力、头痛、恶心，其与用药的关系尚难以确定。

3 讨论

一般认为，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平与肝组织炎症活动程度成正相关。抗病毒治疗可以最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化的发生，延缓和减少肝功能失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长生存时间[4]。目前，临床用于治疗CHB的核苷和核苷（酸）类药物能有效抑制HBV DNA复制，使病毒载量下降或转阴[5]，但仍不能彻底清除病毒，主要是由于病毒和宿主两个方面的因素造成的。一方面，HBV复制的原始模板HBVcccDNA半衰期较长，难以消除，HBV复制速度极快，产生的病毒颗粒量非常大，加之HBV DNA聚合酶保真度低，缺乏校正机制，致使HBV具有一定的突变率。在抗病毒药物压力下使野生株受到抑制，但耐药突变株增加。另一方面，大多HBeAg阳性伴低水平ALT升高患者存在免疫耐受现象，免疫清除能力低下，造成对治疗药物不应答，HBV持续低水平复制使病情不断进展[6]。而而，一些效力中等、基因屏障低的药物有较多的机会导致耐药[7]，很难完成对HBV的长期抑制，从而影响抗病毒效果。LAM、ETV、ADV是国内常用的三种核苷（酸）类似物。LAM是第一个应用于临床的核苷类药物，可明显抑制HBV复制，且作用迅速，无细胞、肾毒性，疗效确切，但长期使用会出现极高耐药性及病毒变异率。朱宝剑采用LAM联合ADV治疗LAM耐药CHB患者，明显提高了HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg/抗-HBe血清转换率及ALT复常率[8]。ETV是新一代抗HBV药物，为鸟嘌呤核苷类似物。它对HBV的复制有很强的抑制作用。体外试验表明[9]，ETV能够抑制HBV聚合酶的启动、反转录和DNA依赖的DNA合成3个作用环节，因此有较强的抗病毒活性。Sherman[10]在针对HBeAg阳性CHB患者的三期临床研究中，采用ETV（0.5 mg/d）治疗拉米夫定治疗失效的患者，结果19%患者HBV DNA低于检测下限，8%患者出现HBeAg血清学转换，61%患者ALT水平恢复到正常值。

本文应用恩替卡韦单药治疗与拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者86例，比较HBV DNA阴转率，结果单药治疗组为84.1%，联合治疗组为42.9%。因此我们认为，对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者，恩替卡韦的抗病毒效果优于拉米夫定联合阿德福韦酯。同时，以上结果还显示：恩替卡韦虽能增加抗病毒作用，但并不增加HBeAg和HBsAg转阴或血清转换率。即没有获得可靠的停药终点。慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗应根据患者病情，给予个体化的治疗方案。目前，大多数传染病学专家主张长时间治疗，尚无明确的治疗终点。恩替卡韦单药与拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗慢性乙型肝炎是否会产生耐药，有待进一步观察和监测。

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[3]伍思国，李耀才，杨智娟，等.拉米夫定抗乙肝转移因子和强肝胶囊治疗慢性乙型肝炎的疗效观察.实用肝脏病杂志，2006，9（2）:84-86.

[4]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[5]斯崇文.对当前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的看法.中华传染病杂志，2005，23（2）：73-74.

[6]LiawYF，Leung N，KaoJH，et al.Asian-pacificconsensus statementonthemanagementofchronichaepatitisB:a 2008update.LiverInt，2008，2（3）:263-283.

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[8]朱宝剑.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的临床研究.中国医师进修杂志，2010，33：22-24.

[9]Seifer M，Hamatake RK，Colonno RJ，etal.ln vitro inhibition of hepadnavirus polymerases by the triphosphatesofBMS-200475 and lobucavir.Antimicrob Agents Chemother，1998，42：3200-3208.

[10]Sherman M，Yurdayin C，Sollano J，et al Entecavir for treatment oflamivudine-refractory，HBeAg-positivechronichepatitisB. Gastroenterology，2006，130：2039.

（收稿：2014-04-30）

（校对：陈宗炳）

Comparison of efficacy and safety of entecavir to lamivudine and adefovir combination in treatment of patients with HBeAg-positive hepatitis B

Zhang Shue.Third People’s Hospital，Jiaozuo 454172，Henan Province，Chine

Hepatitis B；Entecavir；Lamivudine；Adefovir；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.020

454172河南省焦作市第三人民医院三病区

张淑娥，女，49岁，副主任医师。主要从事肝病的诊断与治疗学研究。E-mail:zse3923133@126.com