老年慢性心力衰竭患者血浆尾加压素Ⅱ与尿水通道蛋白-2关系的研究

方放 黄方 张瑗 龙丹 杨翔 钱晓明

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心血管疾病的终末期临床综合征，其发病率高，死亡率高，近期远期预后均较差;老年人在慢性疾病的基础上由多病因诱发的心力衰竭，临床表现更加复杂，治疗上存在诸多矛盾，病死率较一般单一性心力衰竭高［1］。CHF发病机制复杂，因此寻找早期诊断和新的防治方法，具有重要的临床意义。

目前认为CHF以心室重构为主要表现，而神经内分泌在其中扮演重要角色。尾加压素Ⅱ(urotensinⅡ，U-Ⅱ)是目前发现的最强的缩血管活性肽，可引起人冠状动脉、乳动脉、隐静脉和脐静脉的收缩，收缩动脉血管作用是内皮素的50多倍，收缩静脉作用约为内皮素的10倍［2］;其在CHF的发生发展过程中可能起着重要作用。水钠潴留也是CHF的重要临床表现，水通道蛋白2(aquaporin-2，AQP2)是肾脏重吸收水分，维持机体水平衡的关键蛋白，位于肾脏集合管主细胞管腔侧和靠近管腔侧的囊泡内，与CHF的水钠潴留密切相关［3］。本研究旨在测定不同程度CHF患者的血浆U-Ⅱ及尿AQP2水平，分析其与心功能分级的相关性，并进一步探讨两者之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选我院2012年1月至2013年6月住院老年CHF患者202例，男148例，女54例，年龄60～83岁，平均(67.4±12.2)岁。NYHA心功能分级Ⅱ级56例、Ⅲ级69例和Ⅳ级77例，所有诊断均符合中华医学会心血管病学分会2007年CHF诊断治疗指南的诊断标准［4］。对照组选取同期健康体检者100例，男71例，女29例，年龄60～79岁，平均(66.8±11.0)岁，年龄、性别与病例组匹配。所有入选病例均除外肝肾功能不全、急性心肌梗死、肿瘤、糖尿病及近期发生的脑卒中。

1.2 方法 所有入选患者，于入院次日清晨空腹采静脉血5 ml，10%EDTA-Na2和抑肽酶抗凝，4 ℃、3000 r/min离心15 min留取血浆后置于－80℃待检。入院次日空腹晨尿15 ml，4 ℃、3000 r/min离心15 min，取上层尿液5 ml置于－80℃待检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ABC-ELISA法)测定人血浆U-Ⅱ及尿液AQP2水平，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件包进行统计学分析，所有计量资料采用均数±标准差(±s)表示，2组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，两变量间相关采用Spearman秩相关，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与CHF组U-Ⅱ、AQP2水平的比较 对照组血浆U-Ⅱ浓度较CHF组高，随着心功能等级的增加，U-Ⅱ含量降低;CHF组AQP2水平较对照组高，且随着心功能等级的增加而升高;差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 CHF组及对照组血浆U-Ⅱ及尿AQP2比较(±s)

表1 CHF组及对照组血浆U-Ⅱ及尿AQP2比较(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05;与心功能Ⅱ级比较，△P＜0.05;与心功能Ⅲ级比较，▲P＜0.05

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2.2 心功能分级与AQP2和U-Ⅱ之间的相关性CHF患者心功能分级与尿AQP2水平正相关(r=0.628，P＜0.05)，心功能分级与血浆U-Ⅱ水平负相关(r= －0.364，P ＜0.05)，血浆 U-Ⅱ与尿 AQP2之间呈负相关(r= －0.314，P ＜0.01)。

3 讨论

CHF是各种心血管疾病的最终阶段，是一种复杂的临床症状群，其发生发展是多种因素共同作用的结果，目前CHF的治疗已从过去增强心肌细胞收缩力为主的模式转变为目前以阻断神经内分泌的过度激活、改善心肌重构为主的生物学治疗模式［5］。U-Ⅱ最早是在硬骨鱼的脊髓尾部神经内分泌系统分离出的一种生长抑素环肽，人类U-Ⅱ是由其前体水解形成的唯一具有生物活性的11个氨基酸残基组成的神经肽，是迄今最强的缩血管物质，它通过抑制心肌收缩力、增加外周血管阻力、促进心室重构而在心功能衰竭的发生发展过程中起重要作用，它在CHF发生发展过程中的作用引起科研人员的重视［2］。然而，目前研究对U-Ⅱ在CHF患者的变化趋势不一致，有研究显示U-Ⅱ含量随CHF分级增加而增加，而有的研究显示U-Ⅱ随CHF分级增加而降低;Douglas等［6］发现终末期CHF患者心脏 U-Ⅱ表达上调;Krüger等［7］报道 U-Ⅱ可能以旁分泌或自分泌的形式作用心脏，外周循环中血浆U-Ⅱ水平在运动或静止状态的CHF患者和正常对照组无统计学差异;富路等［8］报道CHF患者血浆U-Ⅱ水平明显低于正常对照组，治疗后与治疗前相比U-Ⅱ水平明显升高，贺兆发等［9］也报道类似趋势。本研究发现，对照组血浆U-Ⅱ浓度较CHF组高，且随着心功能等级的增加，U-Ⅱ含量降低。CHF病程常较长，发病机制、临床经过复杂，其不同疾病阶段及与U-Ⅱ的相互作用机制仍未明确，既往报道U-Ⅱ的结果不一致可能与CHF不同疾病阶段U-Ⅱ浓度不同有关，也可能与U-Ⅱ接受调节表达改变的时间窗口期收集标本时间不同有关，此类机制需进一步探讨。另外，检测方法不同、标本收集、检测操作人员熟练度等也可致检测误差。U-Ⅱ在不同部位含量不同可能因为U-Ⅱ以自分泌或旁分泌的形式分泌，并在微循环中迅速清除，所以在心脏U-Ⅱ水平升高，而外周血中未见升高。

CHF常伴水钠潴留，且NYHA心功能等级随患者血清钠浓度依次降低［10］。AQP2是调节CHF患者水钠代谢的关键靶蛋白，AQP2受血管加压素(AVP)调节，CHF患者尿液AQP2排除增多［2］。本研究发现，CHF组AQP2水平较对照组高，且随着心功能等级的增加而升高，提示尿AQP2水平可反应心功能等级。进一步分析CHF患者心功能分级与尿AQP2、血浆U-Ⅱ水平的关系，结果发现CHF患者心功能等级与血浆U-Ⅱ水平负相关，与尿AQP2水平正相关，血浆U-Ⅱ与尿AQP2之间呈负相关;本研究结果可能是U-Ⅱ通过影响AVP或其他影响AQP2的因素调节AQP2的表达，也可能是CHF患者疾病复杂性的表现，但二者与心功能等级的相关性均显示它们可影响CHF患者的心脏功能，进一步影响CHF患者的病情发展。因此，U-Ⅱ和AQP2能反映CHF严重程度，U-Ⅱ可能影响CHF患者肾脏的水钠代谢，成为心力衰竭治疗新靶点。

［1］王士雯.前言——关注老年人心力衰竭［J］.实用老年医学，2009，23(5):323-324.

［2］方放，钱晓明.尾加压素Ⅱ与心血管疾病关系研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2013，11(2):215-216.

［3］Sasaki S.Aquaporin 2:from its discovery to molecular structure and medical implications［J］.Mol Aspects Med，2012，33(5/6):535-546.

［4］中华医学会心血管病学分会，中华心血管杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2007，35(12):32-44.

［5］吴学思，胡大一.重视对慢性心力衰竭的药物规范治疗［J］.中华心血管病杂志，2011，39(1):24-25.

［6］Douglas SA，Tayara L，Ohlstein EH，et al.Congestive heart failure and expression of myocardial urotensinⅡ［J］.Lancet，2002，359(9322):1990-1997.

［7］Krüger S，Graf J，Kunz D，et al.Urotensin Ⅱ in patients with chronic heart failure［J］.Eur J Heart Fail，2005，7(4):475-478.

［8］富路，戴颖楠，朱立群，等.慢性心功能衰竭患者血浆尾加压素Ⅱ、内皮素和肾上腺髓质素的变化［J］.中国动脉硬化杂志，2007，15(3):201-204.

［9］贺兆发，高占群，金梅花，等.慢性心力衰竭患者血浆尾加压素Ⅱ与与嗜铬粒蛋白A的相关性［J］.心血管康复医学杂志，2011，20(2):123-125.

［10］方放，黄方，张瑗，等.老年充血性心力衰竭患者稀释性低钠血症与心功能等级的关系分析［J］.实用老年医学，2013，27(6):474-476.