依托贝特膜控型胶囊的制备与释放研究

刘玉生,姜伟化,邱立朋,常晓慧,杨磊,叶慧珠,颜锵,王东凯

(1.北京红太阳药业有限公司,北京 100020;2.沈阳药科大学药学院,沈阳 110016;3.武汉药谷生物工程有限公司,武汉 430070)

依托贝特膜控型胶囊的制备与释放研究

刘玉生1,姜伟化2,邱立朋2,常晓慧2,杨磊2,叶慧珠2,颜锵3,王东凯2

(1.北京红太阳药业有限公司,北京 100020;2.沈阳药科大学药学院,沈阳 110016;3.武汉药谷生物工程有限公司,武汉 430070)

目的 制备依托贝特膜控型微丸胶囊并对其体外释放进行评价。方法采用离心造粒-液相层积法及固相层积法制备依托贝特载药微丸,再用包衣锅方法对载药微丸包衣。以虫胶为包衣材料,考察包衣增重对释放度的影响。采用相似因子法比较自制胶囊与市售胶囊释放曲线的相似性。结果液相层积法较固相层积法简单省时、收率高(91%)。包衣增重确定为9%,自制依托贝特膜控型胶囊释放曲线符合一级动力学方程(r=0.994 1),与市售制剂相比相似因子f2可达55。结论采用液相层积法制备依托贝特膜控型胶囊工艺简单,收率高,重现性好,可实现工业化生产。

依托贝特;液相层积法;虫胶;膜控型;体外释放

依托贝特,商品名Lipo-Merz retard(500 mg),目前国内尚未上市。本实验通过处方及工艺考察仿制Lipo-Merz retard。但是对于依托贝特膜控型胶囊的制备,文献报道很少。这可能是由于依托贝特为水难溶性药物,流动性差,而且制剂处方中主药比例较大(每粒500 mg),故制备成微丸有一定难度。文献报道用丙酮为溶媒进行载药[1-2]。

近年来膜控释小丸发展迅速,采用该法只需加入少量的赋形剂,工艺简单而且便于控制胶囊质量。因此笔者采用更简便的方法制备微丸胶囊。以微晶纤维素为丸心,再用液相层积法制备依托贝特载药微丸。然后对其包衣处方进行筛选,并对其体外释放进行评价[3]。

1 仪器与试药

1.1 仪器 JBZ-300型多功能造粒包衣机(辽宁医联新药研究所),UV-9100紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司),ZRD6-B药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂),KQ-100超声波清洗器(昆山超声仪器有限公司),HL-2恒流泵(上海精科实业有限公司),分析天平(北京赛多利斯天平有限公司)。

1.2 药品与试剂 依托贝特原料药(武汉药谷科技有限公司,纯度>99%,批号:20110418),依托贝特对照品(武汉药谷科技有限公司,纯度>99.6%,批号: 20120608),依托贝特胶囊(德国Merz公司,批号: 711011,规格:每粒500mg),微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC,湖州展望药业有限公司,批号:20090118),虫胶(北京嘉德鸿盛生物化学科技有限公司,批号:BS20091915),滑石粉(山东禹王实业有限公司化工分公司,批号:101120),微分硅胶(北京凤礼精求商贸有限责公司,批号:3366905),无水乙醇(天津市富宇精细化工有限公司,纯度:99.7%,批号:20110518)。

2 方法与结果

2.1 含量测定方法 取依托贝特对照品0.1 g精密称定,置于50 mL量瓶,用适量95%乙醇溶解,定容,作为母液。量取母液1.0 mL置于50 mL量瓶,用95%乙醇定容,稀释成40 μg·mL-1溶液,作为对照品溶液。取自制的依托贝特微丸约1 g,研碎,精密称取粉末0.1 g置于50 mL量瓶,加适量95%乙醇超声溶解,定容,过滤。取续滤液1.0 mL置于50 mL量瓶,用95%乙醇定容至刻度,作为供试品溶液。照紫外分光光度法,在262 nm波长处测定吸光度并计算每粒胶囊的装量,结果自制依托贝特含量为标示量的98.5%～99.3%。

2.2 溶出度实验

2.2.1 标准曲线的绘制 取依托贝特对照品0.05 g精密称定,置50 mL量瓶,适量95%乙醇溶解,定容,作为储备液。分别精密量取储备液1.0,2.0,3.0,4.0, 5.0,6.0 mL置于100 mL量瓶,用溶出介质定容,摇匀。采用紫外-可见分光光度法,在波长262 nm处分别测定吸光度(A)。以样品浓度(C)对A进行线性回归,得标准曲线为:A=13.68C+0.006 3,r2=0.999 7。

2.2.2 溶出度实验 照释放度测定法(《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XC第一法)及相关文献[1-2],以0.1 mol·L-1盐酸溶液900 mL为释放介质,温度为(37.0±0.5)℃,转速75 r·min-1。分别于0.5,1,2,4,6,8,10,12 h取样5 mL,滤过,适当稀释后作为供试品溶液。每次取样后立即补充等量溶出介质。照紫外分光光度法,在262 nm波长处测定吸光度。精密称取依托贝特对照品0.1 g置于50 mL量瓶,用95%乙醇定容。再取1.0 mL于50 mL量瓶,用0.1 mol·L-1盐酸介质稀释成40 μg·mL-1作为对照品溶液。按照各自的吸光度与对照品溶液吸光度的比值计算每粒胶囊在不同时间点的累积释放量。

2.3 载药丸的处方及制备工艺

2.3.1 MCC空白丸心的制备 参考相关文献[4-5],称取MCC约200 g置于包衣造粒锅内,以纯化水为粘合剂,按下列参数开启包衣造粒机:主机转速13 Hz,风机转速400 r·min-1,喷浆流量15～25 mL·min-1,喷气压强0.4 MPa,供粉速度15～20 r·min-1。目标丸核成型后,停止供粉。喷浆流量降为3 mL·min-1,继续滚圆10 min,出料。置40℃烘箱烘干,筛分40～60目空白丸心备用。

2.3.2 载药微丸的制备 液相层积法:参考相关文献[6-7],采用液相层积方法制备依托贝特载药微丸。称取处方量依托贝特原料药溶于95%乙醇中配成上药溶液,先将MCC丸心置于离心造粒锅中,然后按下列参数进行实验:主机转速9.0 Hz,风机转速400 r·min-1,喷浆流量10～13 mL,喷气压强0.4 MPa,将上药溶液喷到MCC丸心上,直至形成18～20目(0.83～0.9 mm)载药丸,再滚圆3 min。于25℃烘干,筛分18～20目药丸备用。

固相层积法[7]:称取处方量的依托贝特原料药,加入1%(W/W)的微分硅胶混合均匀后至多功能造粒机的饲料器中;以5%HPMC溶液为粘合剂。先将一定量的MCC丸心置于离心造粒锅中,然后按下列参数进行实验:主机转速8.0 Hz,风机转速400 r·min-1,粘合剂流量5～8 mL·min-1,供粉15～30 r·min-1,喷气压强0.4 MPa,载药期间控制微丸的湿度,直至形成18～20目载药丸,再滚圆3 min。于25℃烘干,筛分18～20目药丸备用。

以收率、微丸圆整度、脆碎度、粒度分布等指标对两种方法制备的载药丸进行质量评价。①收率。干燥筛选后,称取18～20目药丸,作为合格产品计算收率,结果见表1。②圆整度。采用测定微丸的平面临界稳定性法考察微丸的圆整度。方法:将微丸1 g置一平板,然后将平板的一侧抬起,测量微丸开始滚动前倾斜平面与水平夹角(Φ)。Φ越小,表明圆整度越好,结果见表1。③脆碎度。将微丸1 g至脆碎度仪中旋转10 min,收集并称定通过30目筛(0.6 mm)的碎丸及细粉重量,计算微丸失重百分比,结果见表1。由表1知,液相层积法较固相层积法制备的载药微丸圆整度及收率高。脆碎度二者相差不大。

表1 载药丸的质量评价

④粒径分布。通过筛分法对这两种方法制备的载药微丸进行粒径分布考察,结果见图1。由图1可知,固相层积法制备的目标微丸收率仅约为50%,而且粒径分布较宽,小于50目(0.33 mm)的微丸及细粉较多。液相层积载药制备的目标微丸收率可达90%。因此选择液相层积法制备载药微丸。

图1 载药微丸的粒径分布

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2.4 包衣增重考察 包衣液的配制:将适量虫胶溶于无水乙醇中制成浓度为5%的溶液,搅拌下加入0.05%细滑石粉,搅拌30 min,备用。按照包衣增重为7%～10%(W虫胶/W载药丸),考察不同包衣增重对胶囊释放度的影响[8]。

包衣工艺:称取18～20目载药丸100 g置包衣锅中,然后按下列参数进行实验:主机转速10.0 Hz,风机转速400 r·min-1,喷浆流量0.8～1.2 mL·min-1,喷气压力0.5 MPa,包衣温度25～30℃,将包衣液喷到载药微丸上,直至包衣结束。于25℃烘干。

结果见图2所示,当包衣增重为7%时,药物释放较快,2 h基本释放量可以达到80%。包衣增重为10%时,药物释放不出来,当包衣增重为9%时药物释放曲线较市售的接近,相似因子f2=57,符合要求。因此最终确定包衣增重为9%。

2.5 处方验证及体外释放曲线拟合 按照优化的处方,进行3批(批号:110511,110512,110513)样品放大试验,测定依托贝特膜控型胶囊的释放度,并进行体外释放曲线拟合。处方重复性较好,见图3所示。

图2 不同包衣增重对释放度的影响

图3 3批样品的释放度结果

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3批样品的相似因子f2分别为61,58,55,均>50,符合相关规定[9]。体外释放曲线拟合结果见表2。结果表明,依托贝特膜控型胶囊的释放符合一级动力学方程。

表2 释放曲线方程拟合

3 讨论

依托贝特难溶于水,易溶于乙醇。且乙醇毒性较小,价廉,故选择乙醇作为上药溶液的介质。由于该药的规格是每粒500 mg,含药量大,若加入其他辅料,微丸量太多致00#胶囊装不下。因此处方中只用少量MCC做丸芯,没有加其他辅料,而是通过包衣控制药物释放。

预实验考察了依托贝特与乙醇的比例。当二者比例为1∶1,2∶1时喷浆流量可以达到15 mL·min-1,但乙醇用量较大。3∶1时喷浆流量可以达到12～13 mL·min-1。4∶1时喷浆流量只能达到9 mL·min-1,耗时较长。因此,从生产成本及车间安全考虑,笔者选择依托贝特与乙醇比例为3∶1。预实验还考察了温度对实验的影响。由于依托贝特的熔点比较低,载药丸干燥时温度应控制在＜30℃,否则药会融化,载药丸粘连在一起。液相层积载药时环境温度应控制在20～30℃,防止依托贝特从乙醇溶液中析出而堵枪。

采用固相层积法制备载药微丸收率低、耗时长。这是因为该药难溶于水,粉末流动性及润湿性很差,因此制备过程中粉尘严重,造成物料的损失。微丸圆整度差,是因为该药润湿性差,在丸心表面遇到粘合剂后不能很好的铺展,呈球形较差。相比之下,液相层积载药不需要加二氧化硅等助流剂,而且制备简单,载药丸圆整度好、收率高。

由于该制剂规格为每粒500 mg,胶囊装量大。若采用其他方法,则在制备过程需要加入大量的其他辅料,膜控法则可以很好的解决这一问题。液相层积法制备依托贝特膜控型胶囊工艺简单,收率高,利于工业化生产。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.033

R972.6;TQ460.1

B

1004-0781(2014)11-1520-03

2013-04-25

2014-05-20

刘玉生(1981-),男,天津人,工程师,硕士,研究方向:药物新制剂的研发。E-mail:toofe@163.com。

王东凯(1962-),男,辽宁沈阳人,教授,博士生导师,研究方向:药物新剂型。电话:024-23986310,E-mail:wangycsyphu@126.com。