奎硫平对首发精神分裂症患者脑源性营养因子的影响*

刘建君,孙菊水,沈鑫华,钟华,郭纬刚,支胜利,宋光明,许秋霞

(浙江省湖州市第三人民医院精神科,湖州 313000)

·药物与临床·

奎硫平对首发精神分裂症患者脑源性营养因子的影响*

刘建君,孙菊水,沈鑫华,钟华,郭纬刚,支胜利,宋光明,许秋霞

(浙江省湖州市第三人民医院精神科,湖州 313000)

目的 观察奎硫平对首发精神分裂症患者血清脑源性营养因子(BDNF)的影响,探讨BDNF和精神症状、认知功能的关系。方法首发精神分裂症患者80例(治疗组),给予奎硫平初始剂量100 mg·d-1,平均剂量为(580± 120)mg·d-1,po,qd,共4周。分别于治疗前后采用阳性和阴性症状量表(PANSS)、威斯康星卡片分类测验(WCST)评估精神症状和认知功能,采用酶联免疫吸附法检测血清BDNF水平。以健康体检者80例作为对照组。结果治疗组和对照组治疗前BDNF浓度分别为(13.72±8.79),(23.67±10.13)ng·mL-1(P＜0.01),治疗组治疗后BDNF浓度(18.02± 9.06)ng·mL-1,仍低于对照组(P＜0.05)。治疗后患者PANSS量表总分及各分量表分下降,WCST分类数、正确应答数增加,错误应答数减少。血清BDNF浓度变化率和阴性症状(SANS)变化率呈正相关(r=0.54,P=0.032),和正确应答数呈正相关。结论奎硫平可提高精神分裂症患者BDNF水平,BDNF变化和阴性症状、认知功能相关。

奎硫平;精神分裂症;营养因子,脑源性;认知功能

脑源性神经营养因子(brain-derived neurophic factor,BDNF)是在脑内合成的一种蛋白质,广泛分布于中枢神经系统内,在与认知功能有关的海马等部位分布最多,在中枢神经系统发育过程中,对神经元的存活、分化、生长发育起重要作用,并有防止神经元受损伤死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化等生物效应[1]。精神分裂症患者BDNF水平低于正常人群,新型抗精神病药可提高精神分裂症患者的BDNF水平,BDNF水平的改善和精神症状及认知功能相关[2],但也有不一致的报道[3]。2012年1至12月,笔者观察了奎硫平对首发精神分裂症患者的临床疗效,探讨精神症状认知功能的改善与BDNF的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我院住院的精神分裂症患者。纳入标准:①符合《中国精神疾病分类与诊断标准》第3版诊断标准的首发精神分裂症；②年龄18～60岁；③阴性和阳性症状量表(positive and negative symptom scale, PANSS)总分≥60分；④入组前未经抗精神病药治疗；⑤患者及家属签署知情同意书。排除标准:①并发严重躯体疾病；②乙醇或药物依赖者；③妊娠及哺乳期；④过敏体质。共入组患者80例,年龄18～52岁,平均年龄(28.42±10.21)岁,其中男42例,女38例,平均病程(8± 6)个月,平均受教育年限(9.55±3.21)年。对照组为我院健康体检者,入组标准:①年龄18～60岁；②既往无精神疾病史；③签署知情同意书。排除标准:①严重躯体疾病；②乙醇或药物依赖者；③精神病阳性家族史；④妊娠及哺乳期。共入组80例,年龄20～54岁,平均(30.21±11.78)岁,其中男39例,女41例,平均受教育年限(10.78±2.51)年。两组在年龄、性别、平均教育年限均差异无统计学意义(均P＞0.05)。本研究获得本院医学伦理道德委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 治疗组给予奎硫平片剂(阿斯利康有限公司生产；每片25 mg,批准文号:国药准字J20090124),初始剂量100 mg·d-1,po,qd,依病情需要进行调整,2周内加至治疗剂量,随后根据病情调整剂量,研究终点为4周末,平均剂量(580±120)mg·d-1。

1.2.2 临床资料收集及量表评定 对符合入组标准的研究对象详细记录一般资料。于治疗前和治疗4周末由2名不参加本课题的主治医师评估患者精神症状和执行功能,研究开始前对研究人员进行量表一致性培训,组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)≥80%。采用治疗前后患者PANSS总分、分量表评分来评估精神症状,PANSS评分变化率(%)=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。采用威斯康星卡片分类测验(Wisconsin card sorting test, WCST)来评估认知功能,某一项测验的评分改善率(%)=(治疗后某一项测验评分-治疗前评分)/治疗前评分×100%。

1.2.3 血清BDNF浓度测定 治疗组于治疗前和4周末采血,对照组于入组时采血1次。早晨空腹时抽取肘静脉血5 mL,置于促凝管中,0℃,3 200 r·min-1(r=10 cm)离心20 min后,抽取血清1 mL,于-80℃低温保存。采用酶联免疫吸附法统一检测血清BDNF浓度。所有样本由同一人测定,批内、批间差异分别为4%,6%。血清BDNF变化率=(治疗后BDNF浓度-治疗前BDNF浓度)/治疗前BDNF浓度×100%。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS16.0版软件包进行数据分析。符合正态分布的计量资料组件比较采用独立样本t检验、配对t检验和单因素方差分析,非正态分布的计量资料采用Mann-whitneyt检验,相关分析采用Pearson检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清BDNF浓度的比较 治疗组治疗前血清BDNF浓度为(13.72±8.79)ng·mL-1,明显低于对照组(23.67±10.13)ng·mL-1,差异有统计学意义(t= 6.59,P＜0.01)；治疗4周末血清BDNF浓度为(18.02±9.06)ng·mL-1,较治疗前明显升高,差异有统计学意义(t=3.32,P＜0.05),但仍低于对照组,差异有统计学意义(t=3.71,P＜0.05)。

2.2 治疗前后PANSS量表评分比较 见表1。治疗后PANSS量表总分、阳性症状、阴性症状、一般病理评分均较治疗前下降,差异有统计学意义(P＜0.01)。

表1 治疗组治疗前后PANSS量表评分比较Tab.1 Comparison of PANSS score of treatment group before and after treatment 分,±s

表1 治疗组治疗前后PANSS量表评分比较Tab.1 Comparison of PANSS score of treatment group before and after treatment 分,±s

时间总分阳性症状阴性症状一般病理治疗前81.68±11.4226.47±6.7618.21±6.1236.42±6.42治疗后46.21±9.3212.44±4.5611.78±4.0123.01±5.74t21.49 15.35 7.84 14.26P0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 治疗前后认知功能比较 见表2。WCST完成分类数、正确应答数评分增加,错误应答数评分下降；持续应答数、持续错误数差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 患者血清BDNF浓度与临床症状及认知功能之间的关系 相关分析显示,血清BDNF浓度变化率和阴性症状变化率呈正相关(r=0.54,P=0.032),和PANSS量表总分、阳性症状、一般病理变化率不相关(r=0.31,0.29,0.35,P=0.066,0.084,0.058)。血清BDNF浓度变化率与完成分类数、正确应答数改善率呈正相关(r=0.48,0.57,P=0.041,0.027),与错误应答数、持续性应答数、持续性错误数不相关(r=0.37, 0.28,0.12,P=0.056,0.096,0.145)。

表2 治疗组治疗前后WCST量表评分比较Tab.2 Comparison of WCST score of treatment group before and after treatment 分,±s

表2 治疗组治疗前后WCST量表评分比较Tab.2 Comparison of WCST score of treatment group before and after treatment 分,±s

时间完成分类数正确应答数错误应答数持续性应答数持续性错误数治疗前2.52±2.7748.32±18.2879.32±21.5228.50±43.3235.46±25.78治疗后3.44±1.5657.39±15.4766.01±28.1529.41±37.0034.81±23.36t2.343.38-3.370.14-0.10P0.0290.0090.0090.8970.932

3 讨论

精神分裂症的神经发育异常学说认为,精神分裂症可能是由于体内外各种有害因素造成脑组织发育异常的结果。内外有害因素使患者脑内的BDNF水平下降,对神经细胞保护作用减弱,神经可塑性受损,导致疾病的发生[4]。NUMAKAWA等[5]研究认为,BDNF可以通过血-脑脊液屏障,在周围血液中和大脑中经历着相似的成熟、老化过程,外周血液和脑脊液BDNF水平呈正相关,因此周围血液中BDNF脑脊液浓度可以部分反应大脑中该物质水平。本研究结果显示精神分裂症患者血清BDNF浓度低于健康人,与国内外的大多数研究结果一致[6-8]。

奎硫平为临床上常用的非典型抗精神病药,大量的研究证明,足量治疗可改善患者的精神症状。动物实验证明,奎硫平可提高应激大鼠的大脑皮层和海马区BDNF水平,提高大鼠Morris水迷宫实验成绩[9]。PARK等[10]研究表明,奎硫平等治疗6周,精神分裂症患者的血清BDNF水平增加,WCST评分改善,本研究终点精神分裂症患者的血清BDNF浓度增加,WCST测验完成分类数、正确应答数增加,错误应答数减少,表明奎硫平治疗可提高精神分裂症患者的BDNF水平,提高患者的认知功能。但治疗后患者的BDNF水平仍低于健康人,表明奎硫平治疗并不能逆转患者的BDNF水平。

本研究结果表明,血清BDNF浓度变化率和阴性症状变化率呈正相关,血清BDNF浓度变化率和完成分类数、正确应答数改善率呈正相关。进一步提示精神分裂症患者的精神症状和认知功能的改善有一定的内在联系。推测其可能的机制为奎硫平治疗后BDNF升高,增强神经元的可塑性,促进神经纤维修复,使得精神症状和认知功能改善。另外相比阳性症状,阴性症状为缺陷症状,关系可能更密切。

BDNF与精神分裂症病理机制、精神症状及认知功能之间关系密切,奎硫平可能通过改善精神分裂症患者的BDNF水平改善患者的精神症状和认知功能。但既往的研究表明,BDNF异常可见于多种中枢神经性疾病[11-12],如抑郁症、脑缺血、癫 、帕金森综合征等,提示BDNF异常及其变化并无特异性,BDNF在精神分裂症的病理生理过程中作为一种中介因素还是独立因素,有待于进一步研究。本研究也有一定局限,如未对精神分裂症的认知功能和正常对照进行比较,且仅仅检测了患者血清中BDNF含量,是否能完全代表中枢神经系统BDNF的含量,以及BDNF变化与认知功能、临床症状改善的确切关系还有待进一步研究。

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DOI 10.3870/yydb.2014.09.018

Effect of Quetiapine on Brain-derived Neurotrophic Factors in Patients with First-episode Schizophrenia

LIU Jian-jun,SUN Ju-shui,SHEN Xin-hua,ZHONG Hua,GUO Wei-gang,ZHI Sheng-li,SONG Guang-ming, XU Qiu-xia
(Department of Psychiatry,the Third People's Hospital of Huzhou City,Zhejiang Province,Huzhou 313000,China)

Objective To investigate the effects of quetiapine on serum levels of brain-derived neurotrophic factors (BDNF)and the correlation between BDNF and psychiatric symptoms and cognitive function in patients with first-episode schizophrenia.MethodsEighty patients with first-episode schizophrenia(treatment group)were treated with quetiapine orally for 4 weeks,at initial dose of 100 mg·d-1and average dose of(580±120)mg·d-1.The psychiatric symptoms were evaluated by using the positive and negative syndrome scale(PANSS).The cognitive function was assessed by using Wisconsin cards sort test (WCST).The serum BDNF level was detected with enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).ResultsThe serum level of BDNF was markedly lower in schizophrenic patients before[(13.72±8.79)ng·mL-1,P＜0.01]and after treatment[(18.02± 9.06)ng·mL-1,P＜0.05]in comparison with normal controls(23.67±10.13)ng·mL-1].After treatment,the PANSS total scores and subscale scores decreased,WCST number of categories and the number of correct answers increased,and the number of wrong answers reduced.There was a positive correlation between the serum BDNF and negative symptoms(SANS)(r=0.54,P=0.032),and the number of correct answers.ConclusionThe quetiapine significantly increases serum level of BDNF in schizophrenia patients,which correlates positively with improvements in symptoms and cognitive function.

Quetiapine;Schizophrenia;Neurotrophic factors,brain-derived;Cognitive function

R971.41；R749.3

B

1004-0781(2014)09-1185-03

2013-08-06

2013-12-03

*浙江省医学会临床科研基金资助项目(20112YC-A74)

刘建君(1971-),男,安徽宿州人,副主任医师,硕士,主要研究方向:精神分裂症基础与临床。电话:0572-2290332,E-mail:liujianjun2009@163.com。