疼痛的昼夜节律与镇痛药物治疗

余早勤,张程亮,王友群,刘东

(1.中国药科大学药学院临床药学教研室,南京 210009;2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030)

·药学进展·

疼痛的昼夜节律与镇痛药物治疗

余早勤1,2,张程亮2,王友群1,刘东2

(1.中国药科大学药学院临床药学教研室,南京 210009;2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉430030)

疼痛是一种复杂的生理和心理活动。疼痛因疾病类型不同而具有不同的节律模式,镇痛药的药效学和药动学也具有昼夜节律性。因不同手术类型引起的疼痛,患者对镇痛药需求亦存在昼夜差异。从时辰药理学角度来讲,疼痛的药物治疗应按其节律模式、类型和起因灵活调整给药方案,从而达到个体化用药。该文主要就疼痛强度的昼夜节律、镇痛药时辰药理学以及手术类型与镇痛药需求的昼夜节律作一综述,以期为临床疼痛治疗提供参考。

阿片类药物;疼痛;时辰药理学;昼夜节律

时辰药理学即研究药物与生物周期相互作用的一门学科,它是根据机体自身的节律变化,选择合适的给药时间,从而增加疗效、降低毒性,提高患者生活质量。疼痛是一种令人不快的感觉,可引起机体一系列防御性反应,但长期剧烈疼痛或疼痛缓解不足对患者的生理和心理会造成严重的不良影响。近年来,国外对疼痛强度的昼夜节律以及镇痛药药效学和药动学的昼夜节律研究取得一定的进展。但是,实际工作中临床医师常常忽视昼夜节律对疼痛治疗效果的影响。因此从时辰药理学角度进行个体化药物治疗显得非常必要。笔者就疼痛强度的昼夜节律、镇痛药时辰药理学及手术类型与镇痛药需求的昼夜节律作一综述。

1 疼痛强度的昼夜节律

近年来国外的大量研究成果显示,疼痛强度和疼痛刺激的反应性存在一定的周期性和节律性。疼痛的昼夜节律与机体内内啡肽、脑磷脂浓度的节律性变化密切相关。如表1所示,总体来讲,牙痛、心绞痛、心肌梗死、纤维肌痛、偏头痛、类风湿关节炎早晨或上午为发作高峰,而分娩疼痛、癌痛常在夜间发作,骨关节炎患者则因器官不同而存在差异。

表1 疾病疼痛强度的昼夜节律

牙痛的痛觉敏感性最低即痛阈值最高的时间发生在15∶00～18∶00,而对疼痛最敏感即痛阈值最低点则发生在8∶00,疼痛强度增加约160%。另外,齿龈对于冷刺激的最大痛阈值在18∶00,最小在3∶00[1]。分娩疼痛亦存在明显的节律性。AYA等[2]采用视觉模拟评分法测定222例自然分娩产妇的疼痛强度,结果发现夜间的疼痛评分显著高于白天,且早晨的疼痛评分最低。上述结果提示,如果进行牙科的手术,应该尽量安排在下午或者傍晚。而产科如在夜间进行硬膜外麻醉,局麻药或其他镇痛药的使用剂量应适当增加。

其他疾病引起的急性疼痛也存在明显的昼夜节律性。如心绞痛、心肌梗死发作高峰在早晨6∶00至中午,午夜达到最低点[3-4];偏头痛发作高峰为上午10∶00,午夜达到谷值[5]。

慢性疼痛同样具有时间节律性。如纤维肌痛的高峰出现在早晨,最低点出现在下午[6];另外,有些慢性疼痛所遵循的节律模式并不一致。例如类风湿关节炎的疼痛高峰出现在早晨[7],而多数慢性癌痛患者的疼痛发作高峰出现在夜间[8]。

组织器官对不同刺激诱发的疼痛节律模式可能存在差异。例如,皮肤对热刺激的敏感性最低值出现在18∶00时,最高值出现在6∶00时;对于电刺激的敏感性则相反,夜间比白天高出70%[9]。另外,骨关节炎在不同组织器官的疼痛表现也存在不同的节律模式。例如,膝关节炎患者经常在16∶00～18∶00和晚上发生疼痛[10];手关节炎患者若在白天活动时,疼痛和肢体僵硬在10∶00最厉害,在16∶00最低[11]。

因此,不同类型疼痛遵循不同节律模式,在临床上运用时辰药理学理念可使给药方案调整更加灵活,从而达到个体化用药。

2 镇痛药的时辰药理学

根据世界卫生组织(WHO)的“三阶梯治疗”原则,药物治疗必须与疼痛强度级别相对应:治疗时依次使用对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAID)、弱阿片类药物、强阿片类药物。上述药物在动物和人体内的研究结果证实,其药效学和药动学均存在明显的昼夜节律性。

2.1 对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚的时辰药理学研究主要集中在药动学方面。在大鼠活动期给予对乙酰氨基酚,其消除半衰期(t1/2)延长[12]。在健康志愿者虽然表现出相同的现象,但差异无统计学意义(P＞0.05)[13]。但也有研究报道称,健康老年受试者早晨服用对乙酰氨基酚,其血浆浓度较高[14]。此外, MATSUNAGA等[15]观察饮食方案对对乙酰氨基酚毒性的影响,结果发现小鼠21∶00时注射对乙酰氨基酚的死亡率最高,诱发的肝毒性最严重,且21∶00时抗对乙酰氨基酚抗体在中心小叶肝细胞中表达增加、CYP2E1活性增强、谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平明显降低。同时,调整饮食方案会改变对乙酰氨基酚引发肝毒性的节律性及肝脏中CYP2E1和GSH的水平。目前有关对乙酰氨基酚时辰药效学的研究报道较少。

2.2 NSAID 自1880年以来,研究者在动物和人体内开展大量的NSAID时辰药理学研究。OHDO等[16]采用热板实验研究显示,晚上服用乙酰水杨酸,小鼠对热反应潜伏期较长,血药浓度较高。CUI等[17]运用高岭土诱导小鼠疼痛模型,结果发现在8∶00时使用吲哚美辛镇痛效果较好。而最新一项研究显示,类风湿关节炎患者晚上服用吲哚美辛包衣片,与其普通片剂相比,虽然最大血药浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)没有改变,但有6 h滞后时间,能较好缓解早晨疼痛[18]。酮洛芬控释制剂早晨吸收率较快、生物利用度较高,不良反应较少[19]。而布洛芬的时辰药理学特征可能与制剂形式相关。HALSAS等[20]研究发现口服布洛芬速释制剂在8∶00和22∶00之间差异无统计学意义,而其压缩控释片剂在22∶00服用,生物利用度较高,达峰时间较短。

在疼痛的高峰期使用NSAID可以获得较为满意的疗效。一项双盲、交叉临床研究发现,66例骨关节炎患者口服吲哚美辛缓释胶囊,结果显示:对主要在夜间或早晨发生疼痛的患者而言,晚上服用吲哚美辛最有效,能很好缓解疼痛;而对主要在下午或晚上疼痛发作最严重的患者而言,早上或中午服用最有效[21]。KOWANKO等[22]在17例类风湿关节炎患者的治疗中发现,氟吡洛芬每日2次比每日4次的镇痛效果好,且晚上服用氟吡洛芬对于控制部分患者晨起僵硬和疼痛更加有效。在另一项随机、双盲、交叉研究中,患者中午口服替诺昔康用于治疗强直性脊柱炎、类风湿关节炎和骨关节炎的耐受性较好,治疗效果最佳[23]。

2.3 弱阿片类药物 弱阿片类药物主要包括曲马多和可待因,均具有明显的昼夜节律性。刘晓平等[24]采用热板和压迫鼠尾疼痛模型,结果发现曲马多在暗期血药浓度较高,镇痛作用最好,但其诱发的毒性也最高。在另一项随机、双盲、交叉对照的实验中, HUMMEL等[25]对18名健康志愿者鼻黏膜给予疼痛性刺激,观察双氢可待因和曲马多给药时间对其镇痛作用的影响,结果显示双氢可待因和曲马多晚上给药所产生的镇痛作用较强。

2.4 强阿片类药物 强阿片药物主要有吗啡和吗啡拟似物。自1967年以来,许多研究者发现吗啡诱导镇痛具有昼夜节律性,但大多数研究是从动物实验获得。研究结果表明吗啡的镇痛效果在夜间显著高于白天,这可能与体内内啡肽、脑磷脂浓度和阿片受体表达的节律性相关。

YOSHIDA等[26]采用小鼠热板实验,证实21∶00注射吗啡的镇痛作用明显强于9∶00,且21∶00脑内μ阿片受体表达增加,这与吗啡镇痛作用的增强一致,从而提示吗啡镇痛作用与μ阿片受体表达的节律模式密切相关。

阿片类有效性的昼夜节律在人体内的研究相对较少。与实验动物相似,人脑内也存在内源性阿片受体、内啡肽和脑磷脂,阿片受体峰值出现在10∶00,谷值在22∶00;而β-内啡肽的峰值在8∶00,谷值在22∶00。如果从动物实验的结果结合内源性阿片物质的节律模式进行推测,阿片类药物在人体作用应正好与小鼠相反,即早晨效果优于晚上。

芬太尼的起效由下丘脑控制,其镇痛作用同样受内源性阿片肽及其受体生物节律的影响。一项纳入91例产妇的研究观察给药时间对鞘内注射舒芬太尼分娩镇痛持续时间的影响,结果发现其作用持续时间存在12 h变化,中午和午夜的镇痛作用最强,且在24 h内药效学存在30%的变化[27]。BOOM等[28]采用热疼痛刺激,观察健康志愿者使用芬太尼的镇痛作用,结果显示其疼痛在5∶30最严重,而在17∶30得到最大缓解。

需要提出的是,同一药物剂型不同,所产生镇痛效果的时间节律并不一致,因此在临床中尚需考虑药物剂型的影响。如患者使用吗啡缓释制剂,其镇痛效果在22∶00最佳,在10∶00最差。而上述患者使用吗啡即释片,每4 h一次,患者疼痛强度在8∶00～22∶00较高,在夜间最低[29]。

3 手术类型与镇痛需求的昼夜节律

因手术类型的不同而导致的疼痛,患者对镇痛药的需求特征并不一致。

1983年,GRAVES等[30]首次在人体中开展吗啡的时辰药理学研究,结果发现胃部手术后第1天和第2天,对吗啡需求的峰值出现在9∶00,而对吗啡需求的最低值则在15∶00。另外一项双盲研究发现,55例胸部或胃部手术患者对于吗啡需求的峰值出现在18∶30～19∶15[31]。进行选择性胆囊切除术的患者对芬太尼的需求高峰在11∶00～15∶00,而在8∶00～11∶00对芬太尼的需求较少[32]。

接受妇科肿瘤手术的患者对阿片的需求峰值出现在4∶00～8∶00,而对于吗啡需求的最低值在12∶00～16∶00,对氢吗啡酮的需求最低值在0∶00～4∶00,且早晨需求的剂量要高出平时的60%[33]。同一研究小组在另一项45例妇科肿瘤患者的研究显示,术后对吗啡需求峰值是在8∶00～12∶00,而谷值出现在午夜至4∶00[34]。

基于上述临床报道,镇痛药的需求因手术类型不同而存在昼夜差异。因此,对于不同的手术类型,术后最好根据镇痛需求的昼夜节律给予相应治疗方案。

4 结束语

综上所述,疼痛有着明显的生物节律性。不同类型的疼痛遵循不同的节律模式,镇痛药药效学和药动学具有明显的昼夜变异。同时,因手术类型不同而引起的疼痛,患者对镇痛药的需求亦存在昼夜节律性。此外,需要注意的是同一药物因剂型不同,镇痛作用也可能呈现节律差异,导致早晚使用剂量会不一致。这些研究发现提示医生在临床实践中一方面要教导患者学会评估疼痛何时最严重、对镇痛药需求量何时最大;另一方面,医生应该关注疼痛的昼夜节律及药物剂型对疼痛治疗影响,并将时辰药理学的理念运用到临床疼痛药物治疗中,即针对不同的疼痛患者给予相应的治疗方案,从而进一步增加镇痛药疗效、降低毒性、提高患者依从性,达到个体化用药并最终缓解疼痛。

镇痛药物的时辰药理学研究取得一定的进展,但目前的成果多数是从动物实验获得,在人体的研究相对较少,因此还需要进一步在人体内开展这些方面的研究。由于种属间的差异,人体的时辰药理学研究结果常常与动物如小鼠中的结果不同,甚至完全相反,这可能与鼠类活动期和静息期与人类正好相反有关。时辰药理学在疼痛药物治疗中的应用具有广阔的发展前景,相信随着人体研究的不断深入,其结果将会为临床疼痛治疗提供非常有价值的参考依据,以指导制订最佳的给药方案。

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DOI 10.3870/yydb.2014.06.024

R971

A

1004-0781(2014)06-0771-04

2013-08-02

2013-11-18

余早勤(1989-),女,湖北鄂州人,在读硕士,研究方向:临床药学。电话:027-83663519,E-mail:yzq8990@163.com。

王友群(1956-),男,江西兴国人,副教授,研究方向:临床药学、心血管药理。电话:025-83242930,E-mail:wyqfbox@163.com。

刘东(1969-),男,湖南长沙人,主任药师,博士生导师,研究方向:临床药学、药物代谢动力学。电话:027-83663643,E-mail:ld2069@outlook.com。