合成藜芦醛实验的优化与实践

2014-05-14尹红梅齐庆蓉何光力赖春霞张影红

实验科学与技术 2014年2期

尹红梅，金辉，齐庆蓉，何光力，吴勇，廖勇，赖春霞，张影红

(四川大学 a.华西药学院;b.实验室及设备管理处，成都 610041)

随着我国医药科学和制药工业的迅猛发展，药学高等教育取得了举世瞩目的成就，药学教育的课程体系和人才培养模式也在探索中发生着深刻的变革［1］。如何培养和培养什么样的药学人才是高等药学教育在新形势下面临的重要课题。药学专业是一个实践性很强的专业，实验教学是培养和造就高素质创新型药学人才的重要环节，是贯穿始终、不可或缺的重要组成部分［2］，它在整个药学教育教学过程中占有特殊的地位，对学生的实践探索能力、科学思维能力、综合运用能力、创新能力、科研素质、合作精神的培养起着至关重要的作用［3］。

在实验教学中，既要保证教学质量，又要激发学生的学习热情和兴趣，培养学生的创新思维，使学生在有限的时间里学有所获，这对实验教学内容的设置安排、教学中能否运用新技术和新方法、能否对原实验方案不断进行改进和完善等都提出了新的挑战。本文以药物化学实验——藜芦醛的合成为基础，对其进行优化和改进。

1 合成藜芦醛实验优化的背景

1.1 《药物化学实验》课教与学的矛盾

《药物化学实验》是药学相关专业重要的必修课之一。它主要讲授药物及其中间体的合成、分离、纯化及鉴定的基本知识和实验技术。通过对典型药物的合成操作，体验药物制备过程，掌握药物合成及结构修饰的基本方法，熟悉实验方案的设计与实验条件的选择，为今后从事新药研究和药物合成工作打下扎实的理论和实践基础。

药物化学实验多为有机化学反应，反应机理较复杂，常伴有副反应的发生，生成多种产物的混合物，反应速度较慢、耗时长，反应的转化率往往比较低，还会用到易燃、易爆或毒性较大的试剂等。由于课程本身的性质和特点，使实验操作不仅较为繁琐、具有一定的危险性，而且教学中常有超学时才能完成实验的现象，这无疑加重了师生双方教与学的负担。

1.2 合成藜芦醛实验有待改进

藜芦醛的合成实验是《药物化学实验》课程的重要实验项目。藜芦醛作为多种药物的中间体，其用途广泛，可以构架许多手性药物，如:L－甲基多巴、L－多巴等，还可用于生产兽药、香料、电镀以及合成藜芦酸系列产品等。通过实验，不仅可以使学生在典型的甲基化反应类型和剧毒试剂的使用与处理等方面得到很好的学习和锻炼。同时，其产物又可作为“合成藜芦酸”实验的原料，可节约试剂和成本，是较理想的教学实验。

但是，按照实验教程中的操作方法进行实验，不仅操作较繁琐、实验用时长、实验条件不易控制，而且产物的颜色、析晶情况等都不太理想，后处理也较困难，收率不稳定。这不仅影响学生的实验信心，而且不利于教师对学生的实验过程作出客观公正的评价。

2 实验优化的必要性

实验教程中，藜芦醛的合成以香兰醛为原料，与甲基化试剂硫酸二甲酯在碱性条件下醚化制得，如图1所示。

图1 藜芦醛制备反应式

2.1 教程原实验方案［4］

在100 mL三颈瓶中加入2.8 g香兰醛和7 mL沸水，在搅拌下加入6 mL 20 NaOH;油浴升温至80℃ ～85℃，缓缓滴入2.2 mL(CH3)2SO4，回流0.5 h;再加1 mL 20 NaOH，滴加0.7 mL(CH3)2SO4，搅拌反应至近中性。重复3次上述三步操作。取样，TLC检测反应完全后，加1 mL 20 NaOH，搅拌15 min，使 pH＞12。冷却，抽滤，少量冰水洗至中性，真空干燥得白色固体，测熔点并计算收率。

2.2 实验优化的必要性

2.2.1 原实验方案的不足

原实验方案中，原料的投入以分批方式进行，需重复三次加入20 NaOH、(CH3)2SO4，再回流反应，耗时长、操作繁琐、实验条件不易控制、产物颜色较深、析晶情况通常不太理想、副产物多、后处理较困难。

经过理论分析和实验探索，我们认为这主要和投料方式、反应时间、pH值的控制、反应温度等条件有关。分三次加入20 NaOH后，溶液的pH值变化较大且不易控制;在强碱性条件下滴加(CH3)2SO4，水解损失较大，副产物增多;反应时间太长，醛基、羟基等容易氧化，也使副产物增多，析晶困难。

2.2.2 作为教学实验的不足

(CH3)2SO4是剧毒物质，分三次取用不仅操作繁琐，还会增加学生操作的危险性。由于理想的操作条件不易控制，某一条件没控制好就会使产品的颜色差别较大，实验结果的重现性差、收率不稳定，可能影响学生顺利完成实验的信心。

基于以上问题，有必要对该实验进行改进。从反应机理分析入手，改变原料的投入方式、控制溶液的pH值、选择合适的反应温度、缩短反应时间等，以改善产物的析晶状况、减少副产物、提高收率，同时使操作简化易行，使实验具备较好的重现性，降低操作的危险性，减轻教与学的负担，提高教与学的效率。

3 实验优化的可行性

3.1 从反应机理和溶液的酸碱性分析

此反应是亲核取代反应，要使反应容易进行，需提供碱性条件以增强香兰醛中酚羟基的亲核性，使其以酚氧负离子形式进攻(CH3)2SO4，但碱性过强又会使(CH3)2SO4水解损失增大。两者为竞争反应，如图2所示。

图2 藜芦醛制备反应机理

原实验方案中20 NaOH分批加入，使加入时溶液碱性过强;而反应一段时间后，溶液近中性，又不利于亲核取代反应的进行。现方案拟采用实时监测溶液的pH值，加入20 NaOH实时控制溶液的pH值保持在9～10，以较稳定的弱碱性条件促进亲核反应的进行，同时减少(CH3)2SO4的水解损失。

3.2 从反应温度分析

原方案采用回流条件下反应，反应温度较高，酚羟基易氧化，副产物增多，产物颜色较深。而现方案控制较合理的反应温度，减少副反应的发生。

3.3 从投料方式分析

原方案分批加入原料，反应的酸碱性条件不易控制，副反应多，收率不理想。现方案采用实时加入20 NaOH，使反应的pH值控制在较理想的弱碱性条件下，再匀速滴加(CH3)2SO4，有利于亲核反应的进行，同时副反应较少，收率高。

3.4 从实验结果分析

原方案由于副产物多，产物析晶较困难，颜色不理想，收率不稳定。实验改进后副产物减少，析晶情况明显改善，产物颜色较理想，收率提高。

3.5 从操作的可控制性分析

原方案对学生实验来说，操作繁琐、耗时长，可控制性较差。现方案操作简化易行，实验条件较易控制;有效地减少实验耗时，提高学习效率;实验的重现性好，满足教学实验的要求。

3.6 从实验的安全性分析

原方案分三次取用剧毒试剂(CH3)2SO4，操作上危险性较大，剧毒物质的操作不严谨。现方案采用一次取用足量，降低实验的危险性。

综合以上分析，改进后的实验方案具有切实的可行性。

4 实验优化方案及实施

4.1 改进后的实验方案

经过可行性分析和预实验，对原实验方案进行改进，拟按以下实验方案进行:

待油浴升温至50℃ ～60℃，在100 mL三颈瓶中加入2.8 g香兰醛和7 mL沸水，搅拌下加入4 mL 20 NaOH。以2 s/滴的速度匀速滴入约5 mL(CH3)2SO4，在滴加过程中注意监测溶液的pH值，同时滴加20 NaOH，使溶液的pH值保持为弱碱性，控制在9～10左右，直至(CH3)2SO4滴完。经TLC检测反应完全后，冷却，抽滤，少量冰水洗至中性，真空干燥得白色固体，测熔点并计算收率。