4，5，6－三取代嘧啶化合物的合成条件优化
2014-05-10马世堂仝清晨王金萍
马世堂，仝清晨，王金萍，时 新
(安徽科技学院食品药品学院，安徽 凤阳 233100)
嘧啶酮类化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌等生物活性，［1］其中4，5，6－三取代嘧啶系列衍生物以其独特的结构母核广受关注。［2］Biginelli于1893年首次报道用乙醇为溶剂，以苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯在浓盐酸的催化下“一锅煮”得到3，4－二氢嘧啶－2－酮，［3］然而，其不足是反应时间过长、产率较低。为了改善上述缺点，研究人员做了一系列工作，［4，5］主要方法包括Lewis酸催化，在无溶剂条件下也取得了很好的结果。其它方法如微波促进［6］、酸性蒙脱石等方法等，其中催化剂由于其蒸气压低、环境友好、催化率高和易回收等优点，在化学合成中得到广泛的关注。［7－9］故以四水乙酸镍为催化剂，在反应溶剂四氢呋喃“一锅煮”［10］合成了4，5，6－三取代嘧啶，化学名为6－amino－2－oxo－4－phenyl－1，2，3，4－tetrahydropyrimidine(合成路线详见图1)，并对反应温度、时间、溶剂、投料比以及是否氮气保护对产物收率的影响等方面对反应条件进行优化，使其更适合于工业生产。
图1 4，5，6－三取代嘧啶的合成路线Figure 1 The Synthetic route of 4，5，6－trisubstituted pyrimidine
1 方法
1.1 仪器与试剂
熔点测定选用海能MP100全自动熔点仪，温度未经校正;1H－NMR用布鲁克公司AVANCE AVIII 400型核磁共振仪，以TMS为内标;实验药品为市售分析纯。
1.2 研究方法
1.2.1 目标化合物合成方法
将氰基乙酰胺(0.25mmol)、苯甲醛(0.2mmol)、尿素(0.3mmol)、四水乙酸镍(0.02mmol)、四氢呋喃(2ml)分别加入微量回流反应装置内均匀混合，置于预热至70℃的油浴中反应7小时，将反应物用二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶得到目标产物，并通过测定1H－NMR谱和熔点进行表征。
1.2.2 反应温度对产物收率的影响
取六只微量回流反应装置，将氰基乙酰胺(0.25mmol)、苯甲醛(0.2mmol)、尿素(0.3mmol)、四水乙酸镍(0.02mmol)、四氢呋喃(2ml)分别加入微量回流反应装置内均匀混合。在其他最佳反应条件不变的情况下，然后将反应温度分别设定在50、60、70、80、90、100℃，反应7小时后经过柱层析得到纯产物并计算收率。
1.2.3 反应时间对产物收率的影响
将氰基乙酰胺(0.25mmol)、苯甲醛(0.2mmol)、尿素(0.3mmol)、四水乙酸镍(0.02mmol)、四氢呋喃(2ml)分别加入微量回流反应装置内均匀混合。在其他最佳反应条件不变的情况下，分别在反应时间为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10h时取样，然后用TLC分析反应进程。
1.2.4 反应物的投料比对产物收率的影响
取5只微量回流反应装置，将反应物的投料比分别设定在氰基乙酰胺:苯甲醛:尿素为1.0∶1.0∶1.0、1.0 ∶1.2 ∶1.5、1.0 ∶1.5 ∶1.2、1.0 ∶0.8 ∶1.2、1.0∶1.2∶0.8。在其他最佳反应条件不变的情况下，回流反应7小时后纯化产物并计算产物的收率。
1.2.5 氮气保护对产物收率的影响
取2只微量回流反应装置，将氰基乙酰胺(0.25 mmol)、苯甲醛(0.2mmol)、尿素(0.3mmol)、四水乙酸镍(0.02mmol)、四氢呋喃(2ml)分别加入到微量回流反应装置内均匀混合。在其他最佳反应条件不变的情况下将其中一只微量回流反应装置氮气保护，在70℃反应温度下反应7小时后纯化产物并计算产物的收率。
1.2.6 溶剂对产物收率的影响
在其他最佳反应条件不变的情况下，反应溶剂分别为乙醇(2ml)、THF(2ml)、DMSO(2ml)。在70℃反应温度下反应7小时后纯化产物并计算产物的收率。
2 结果与讨论
2.1 4，5，6－三取代嘧啶的结构特征
合成目标化合物 (具体结构见图1)经核磁共振氢谱和红外光谱表征，其波谱数据证明其分子结构。熔点为85－86℃，在产物1H－NMR中，苯环氢的化学位移信号在7.12－7.40ppm之间，为多重峰;嘧啶环亚甲基上氢的化学位移信号在2.68ppm处，表现为三重峰;甲基上氢的化学位移信号在2.36ppm处，表现单峰。在IR中，嘧啶酮环的羰基(C=O)的强伸缩振动峰出现在1691cm－1处，芳环上的C=C双键的骨架伸缩振动在1382～1590cm－1之间有多个强弱不等的吸收峰。环内C=N双键的伸缩振动在1552～1593cm－1之间。
2.2 反应温度对产物收率的影响
以氰基乙酰胺(0.25mmol)、苯甲醛(0.2mmol)、尿素(0.3mmol)、四水乙酸镍(0.02mmol)、四氢呋喃(2ml)的反应为例，结果见图2，可以看出反应温度为70℃时产物收率最高，可达66.6%。主要原因可能是温度如果过高，生成的产物可能会进一步发生分子内脱水反应，导致杂质增多，产物收率低，难以分离纯化。
图2 温度对产物收率的影响Figure 2 Temperature effects on the yield
2.3 反应时间对产物收率的影响
在最佳反应温度条件下，用TLC全程监测，随着时间的推移，原料的斑点会越来越小，产物的斑点会越来越大，当反应时间达到7小时时可以发现原料的斑点消失，当反应时间到达8小时时跟7小时的对比一下，可以发现产物的斑点不再变大，继续延长反应时间对产物的收率基本上没有影响，说明该反应的最佳反应时间为7小时。
2.4 反应物的投料比对产物收率的影响
在最佳反应温度与最佳反应时间的条件下，接下来考查了原料的投料比的影响，结果如表1所示。从表1可以看出当反应物的投料比确定在1.0∶1.2∶1.5时产物的收率最高。因此选定1.0∶1.2∶1.5作为该反应的原料投料比。
表1 反应物的投料比对产物收率的影响Table 1 Reactant feed ratio effects on the yield
2.5 反应溶剂对产物收率的影响
在最佳反应温度、时间、投料比的条件下，考察不同溶剂对产物收率的影响，结果如表2所示，结果显示THF作为反应溶剂的时候产物的收率最高，可达66.6%。
表2 溶剂对产物收率的影响Table 2 Solvent effects on the yield
2.6 氮气保护对产物收率的影响
在最佳反应温度、时间、投料比、溶剂的条件下，研究了氮气保护对产物收率的影响，结果如表3，从表3中可以明显的看出有氮气保护的那组明显比没有氮气保护的那组产物的收率要高，说明氮气保护可以提高产物的收率。究其原因，主要是因为反应物中有苯甲醛，而苯甲醛又容易被氧化成苯甲酸，因此反应一定要保证在氮气保护下进行，因为是高温反应，所以即使混入少量空气，也会因氧化等副反应导致反应失败。
表3 氮气保护对产物收率的影响Table 3 Nitrogen effects on the yield
因此，四水乙酸镍催化的4，5，6－三取代嘧啶的“一锅煮”反应的最佳反应条件是:在氮气保护下并确定反应温度在70℃下氰基乙酰胺、苯甲醛、尿素以1.0∶1.2∶1.5毫摩尔比在THF中回流反应7小时。
3 结论
实验通过单因素考查得出“一锅煮”法合成4，5，6－三取代嘧啶的最佳反应温度、最佳反应时间、最佳反应溶剂、最佳原料投料比以及氮气保护对产物收率的影响。即四水乙酸镍催化的4，5，6－三取代嘧啶的“一锅煮”反应的最佳反应条件是:在氮气保护下并确定反应温度在70℃下氰基乙酰胺、苯甲醛、尿素以1.0∶1.2∶1.5毫摩尔比在THF中回流反应7小时，其中温度对反应的影响最大。同时也改进了Biginelli反应，缩短了反应时间，操作简便的合成了4，5，6－三取代嘧啶，收率比经典的Biginelli反应收率有较大的提高。为4，5，6－三取代嘧啶类化合物的制备提供了一条快捷、有效的合成方法。
［1］邓喜玲，张志丽，王孝伟，等.2－特戊酰氨基－5－氨基－6－甲基－4(3H)－嘧啶酮的合成［J］.北京大学学报(医学版)，2010，42(5):596 －598
［2］施磊，朱国华，丁欣宇，等.三氯化铝催化合成3，4－二氢嘧啶 －2－酮［J］.化学试剂，2007，29(4):255
［3］Biginelli P.Aldehyde－urea derivatives of aceto－and oxaloacetic acids［J］.Gazz.Chim.Ital，1893，23(1):360 － 413
［4］杨清川，彭林，王斐英，等.手性伯胺硫脲催化的不对称 Biginelli反应［J］.合成化学，2013，21(2):237－239
［5］王学军，董海红，董辰生，等.三氟甲磺酸盐催化多组分人名反应［J］.化学世界，2013，54(3):178－183
［6］刘桂荣，肖承俊，王科军，等.微波辐射对甲苯磺酸催化合成肉桂酸乙酯［J］.宜春学院学报，2004，26(6):34－35
［7］彭家建，邓友全.室温离子液体催化“一锅法”合成3，4－二氢嘧啶－2－酮［J］.有机化学，2002，22(1):71－73
［8］胡玉林，陆明，葛秀涛，等.有机合成中离子液体两相催化体系的研究新进展［J］.宜春学院学报，2013，35(3):1－7
［9］王彩凤，姜恒，宫红，等.无机锌盐催化脂肪醛的Biginelli反应［J］.有机化学，2006，26(3):333 －336
［10］庄肃凯，贺云，张创军，等.一锅煮法合成苯基苄基酮缩氨基硫脲［J］.有机化学，2010，30(2):299－302
