兰索拉唑生产工艺改进及产品质量的研究

蒋旭平，孙美玲，蔡志强

1扬州慧清技术开发有限公司，扬州　225009；2中国药科大学基础部分析化学教研室，南京　210009；3扬州三药制药有限公司，扬州　225009

兰索拉唑生产工艺改进及产品质量的研究

蒋旭平1，孙美玲2*，蔡志强3

1扬州慧清技术开发有限公司，扬州225009；2中国药科大学基础部分析化学教研室，南京210009；3扬州三药制药有限公司，扬州225009

摘要对新型质子泵抑制剂兰素拉唑合成的最后一步氧化工艺和后处理进行改进，以提高产品的质量和稳定性。优化后的最佳条件是：二氯甲烷为溶剂；原料与氧化剂的用量比是（1∶0.98，mo l）；－20℃反应115 min；用80%乙醇重结晶，纯度可达99.86%。

关键词氧化剂；兰索拉唑；重结晶

兰索拉唑是由日本武田公司开发上市的、新型抗胃及十二指肠溃疡药，它是继奥美拉唑之后的第二个新型质子泵抑制剂，其生物利用度比奥美拉唑高出30%，疗效是奥美拉唑的2～10倍。对于组胺、胃泌素和乙酰胆碱等各种因素刺激引起的胃酸分泌，具有起效快、治愈率高、不良反应轻微等优点[1-3]。该药在我国已被列入国家基本医保药物，具有广阔的市场前景。但是，该产品在储存和制剂生产过程中易变色的问题始终困扰着生产厂家。因此，对其合成工艺和产品质量的进一步研究，就显得非常必要和迫切。

兰索拉唑的合成方法报道较多[4-7]，工业上多以文献[7]报道的路线进行合成。合成路线见图1。

图1　兰索拉唑合成路线

该方法是以2，3-二甲基吡啶为原料，经氧化、硝化、取代、酸化、酰化、缩合、氧化等反应来合成兰索拉唑，经初步考察，发现最后一步氧化对产品质量影响较大。因此，对该步进行了研究，经过对氧化剂用量、反应温度及后处理方法进行了探索和改进，使产品相关杂质含量得到降低，产品收率和储存稳定性均有了一定程度的提高。

1　实验部分

1.1仪器

TU-Ⅱ型暗箱式紫外观察仪（东莞台达电子设备厂）；Agilent 1260高效液相色谱仪（杭州瑞析科技有限公司）；Bruker ACF-300型核磁共振仪（北京华欧世纪光电技术有限公司）；高效液相色谱-四级杆飞行时间串联质谱仪（HPLC-QTOF）（北京艾米诺医药研究有限公司）。

1.2兰索拉唑处方和制备

处方：兰索拉唑硫醚20 g；间氯过氧苯甲酸（MCPBA）（84.3%）12 g；二氯甲烷200 mL；无水碳酸钠饱和液100 mL；亚硫酸钠6%水溶液100 mL。

制备：将缩合物20 g溶于加有150 mL二氯甲烷的500 mL反应瓶中，开启搅拌，冰浴冷却至-20℃以下，滴加由12 g间氯过氧苯甲酸和50 mL二氯甲烷配成的氧化剂，控制滴速，使温度维持在-20℃以下，用TLC观察反应进程，氧化剂约30 min滴完，继续反应1 h，反应结束，加入预先配制好的碳酸钠饱和溶液100 mL搅洗10 min，静置，分层收集有机相，用6%的亚硫酸钠液搅洗10 min，分取有机相，用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，回收二氯甲烷至瓶内几近糊状，加入少量乙醇，冷析，结晶，抽滤，用少量冷乙醚漂洗，湿品在40℃下真空干燥，得粗品19 g。

1.3精制

将19 g兰索拉唑粗品溶于80%的乙醇水溶液115 mL中，用少量氨水调节pH至8，搅拌下加热至60℃左右使溶解，过滤，滤液于5℃左右冷析，12 h后抽滤，用少量冰乙醇漂洗，然后50℃下真空干燥至恒重，得15 g产品。mp 169.5～170℃（分解）【文献[8]值：169～170℃（分解）】，收率71.68%。

1.4纯度测定

兰索拉唑高效液相色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（250 mm×4.6 mm，5 μm色谱柱）；甲醇-水-三乙胺-磷酸（600∶400∶5∶1.5）[用磷酸液（1→10）调节pH→7.3]为流动相；检测波长：284nm。分析结果：产品与标准品主峰保留时间一致，产品含量为99.86%。兰索拉唑HPLC图谱见图2。

有关物质测定（根据2010版《中国药典》）：总杂质0.14%，完全符合药典标准。

图2　兰索拉唑HPLC图谱

1.5兰索拉唑1H-NMR与MS的数据

1H-NMR（CDCl3）δ：11.90（bs，1H，NH），8.34（d，J=5.7 Hz，1H，C5H2N），7.77（bs，1H，C6H4），7.46（bs，1H，C6H4），7.32～7.30（m，2H，C6H4），6.66（d，J= 5.7 Hz，1H，C5H2N），4.80（q，JH-F=19.0 Hz，2H，CH2CF3），4.37～4.32（m，2H，CH2SO），2.19（s，3H，CH3）；EI-MS m/z（%）：369（M＋，13.4），321（50.5），238（100），204（23.1）。

2　讨论

目前，兰索拉唑产品质量的主要问题是相关杂质及储存过程中极易变色两大问题。经过分析判断，问题主要出在氧化剂过量及反应条件的控制上，因此，对3个反应条件进行了试验。

2.1温度和时间

当原料与氧化剂的摩尔比为1∶1.1，溶剂为二氯甲烷时，考察反应温度和反应时间对产品质量的影响。见表1。从结果可以看出，反应温度在其中作用不小，该反应的理想温度应在-20℃左右（考虑到大生产条件因素）。

2.2原料与氧化剂配比

原料与氧化剂配比对质量影响。见表2。

由2表看出，随着氧化剂用量的减少，杂质A和B明显减小。杂质A和B是兰索拉唑生产过程中的两个主要杂质，它们的减小可以减轻精制负担，并可大大提高质量和储存稳定性。

表1　反应温度和反应时间对质量的影响

表2　原料与氧化剂配比对质量的影响

杂质A[9]结构见图3。杂质B[9]结构见图4。

图3　2-[（RS）-[[3-甲基-1-氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑

图4　2[[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑

当然，同时可以看出，随着氧化剂用量的不断减少未反应的原料残留也逐渐增加，但由于精制过程中原料残留很容易去除，因此，其对质量几无影响，只是收率上略有下降，但和相关杂质超标相比，还是值得可取的。因此原料和氧化剂比例为1∶0.98比较合适。

2.3反应后处理

在调整温度和氧化剂用量的同时，对该反应的后处理进行了调整，由于该产品精制后会存在1分子结晶水，因此，干燥比较困难，成品中很难完全避免水分存在，这样的话，如果产品中残留有微量的氧化剂，就很容易造成储存中变色现象。因此，用同一反应液采用几种方法做后处理精制试验。见表3。

表3　样品的3种精制方法比较

取经上述后处理的三个干燥样品进行加速试验。见表4。三个样品经过高温、高湿、强光等影响因素试验考察，结果③号样品稳定性最好，较其他两个样品稳定性有明显提高。

3　结论和展望

从上述实验可以看出,氧化剂对产品的影响很大，因此，控制氧化剂的用量及去除氧化剂残留显得格外重要。由于氧化剂水溶性较差，给去除工作带来了许多麻烦，因此，选用后处理较简单的氧化剂是我们下阶段的重点。另外，由于产品精制后存在一分子的结晶水，不利于干燥，因此筛选其他合适的溶剂来精制产品，也将是重点探索的工作。

表4　3个样品加速试验比较

参考文献

[1] Pai V,Pai N.Recent advances in chirally pure proton pump inhibitors[J].Nippon Rinsho,2007,105(8):469-74.

[2] SuZuKi M,SuZuKi H,Hibi T.Proton pump inhibitors and gastritis[J].J Clin BiochemNutr,2008,42(2):71-5.

[3] Andersson T,Weidolf L,Stereoselective disposition of proton pump inhibitors[J].Clin Drug lnvestig,2008,28 (5):263-79.

[4] Kubo K,Oda K,Kaneko T,et al.Synthesis of 2-[[(4-fluomalkoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazoles as antiulcer agents[J].ChemPharmBull,1990, 38(10):2853-8.

[5] Ahn KH,KimH,KimJR,et al.A new synthetic process of lansoprazole[J].Bull Korean ChemSoc,2002, 23(4):626-8.

[6] 刘学峰，蒋军荣，陈建军.兰索拉唑合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2004，35（10）：635-7.

[7] 潘莉，王庆河，程卯生，等.H+/K+-ATP酶抑制剂兰索拉唑的合成[J].沈阳药科大学报，1999，16（增刊）：28-31.

[8] 王庆河，沙宇，王晋芳，等，兰索拉唑的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2009，19（1）：42-3.

[9] 美国药典USP 36-NF.31版.

中图分类号R914.4

文献标志码A

文章编号1673-7806（2014）05-424-03

作者简介蒋旭平，男，工程师，从事药品研发工作

*通讯作者孙美玲，女，博士E-mail:smlnir@sohu.com

收稿日期2014-03-04修回日期2014-06-30

Improvement of Lansoprazole Production Technology and the Research of Product Quality

JIANG Xu-ping1,SUN Mei-ling2*,CAI Zhi-qiang3
1Yangzhou Hui Qing Technology Development Co.,LTD.,Yangzhou 225009;2The Basis Department of Analytical Chemistry of China Pharmaceutical University,Nanjing 210009;3Yangzhou Third Medicine Pharmaceutical Co.,LTD.,Yangzhou 225009

ABSTRACTThe last synthetic step and purification of a new type proton pump inhibitor-lansoprazole were investigated,in order to improve the quality and stability of the product.The best conditions are： Dichloromethane used as solvent,the molar ratio of reactant∶oxidant=1∶1.1,reaction at-20℃for 115 min, recrystallization in 80%alcohol.The purity can approach to 99.86%.

KEY WORDSLansoprazole;Oxidant;Recrystallization