帕罗西汀联合喹硫平治疗抑郁症的疗效观察

袁 刚，杨通林

（1.重庆市精神卫生中心女病区，重庆 401147； 2.重庆市长寿区精神病医院，重庆 401221）

抑郁症是一种以情绪低落为特征伴有睡眠障碍、焦虑及躯体不适等症状的情感性精神病，可影响患者的工作能力、生活质量，甚至危及生命，严重抑郁症患者有15%自杀，已成为危害人类健康的严重疾病[1]。抗抑郁药快速起效，不仅可以减轻症状、减轻患者及其家属的痛苦，而且也会减少功能损害和降低自杀的危险性[2]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗抑郁症的常用药物，但单独使用的起效时间及疗效往往不能令人满意[3-4]。非典型抗精神病药物可作为抗抑郁药的增效剂使用，能强化抗抑郁效果[5-6]。本研究中对帕罗西汀联合小剂量喹硫平与帕罗西汀单用治疗抑郁症的起效时间、疗效及安全性进行了比较。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年7月至2012年6月重庆市长寿区精神病院的住院患者。纳入标准:符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第三版)》（CCMD-3）抑郁症诊断标准[7]；年龄 16 ～ 60 岁，性别不限；初中文化以上；汉密尔顿抑郁量表（HRSD，17项）[8]评分不低于18分；为首次和复发病例，既往无任何形式的躁狂发作；进入研究前2周内未服用任何抗抑郁药及抗精神病药。排除标准:明显的影响治疗的躯体疾病及任何可疑的脑器质性疾病；目前主要诊断非抑郁症（包括心境恶劣）、有精神分裂症、物质滥用病史、正在接受心理行为治疗和有明显自杀倾向者；哺乳和妊娠期妇女。入组前由接诊医生说明研究目的，征求患者和家属同意，签署知情同意书。共有55例患者同意参加本研究。根据先后顺序，按随机数字表法将患者分为帕罗西汀联合喹硫平治疗组（A组）28例，单用帕罗西汀治疗组（B组）27例。A组男12例，女16例；平均年龄（36.7 ± 9.2）岁；体重（58.3 ±9.2）kg；本次发作病程（6.5 ±2.1）周；治疗前 HRSD-17评分（26.64±4.95）分。B 组男 11例，女 16例；平均年龄（35.8 ±8.8）岁；体重（56.7 ± 9.5）kg；本次发作病程（6.8 ±2.4）周；治疗前 HRSD-17 评分（26.55 ±4.92）分。两组以上各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

A组给予帕罗西汀片（商品名乐友，浙江华海药业股份有限公司，国药准字 H 20031106，规格为每片20 mg），初始剂量为10mg /d，3 d 后加至 20mg/d，以后酌情加量，最高剂量为 40mg/d，每日上午顿服；富马酸喹硫平片（商品名启维，湖南洞庭药业股份有限公司生产，国药准字H20010117，规格为100 mg×30片），初始剂量为 50mg /d，以后酌情加量，最高剂量为 300mg/d，2 次 /天服用。B组单用帕罗西汀片，用法用量同A组。严重失眠患者可小剂量服用苯二氮 类药物，如出现锥体外系不良反应可合并使用苯海索片，如出现窦性心动过速可使用普奈洛尔片。研究期间不合并使用其他抗精神病、抗抑郁药物。两组患者均完成4周治疗。

1.3 疗效及安全性评定标准

疗效评价:分别在治疗前及治疗后第1，2，3，4周末各评定1次，以HRSD-17的减分率来评定疗效，减分率＝（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。减分率不低于80%为基本痊愈，减分率不低于50%且低于79%为显著进步，减分率不低于30%且低于49%为好转，减分率低于30%为无变化。安全性评价:用副作用症状量表（TESS）[9]评定，与疗效评定同时进行。实验室检查包括血常规、尿常规、心电图、肝肾功能、血糖、电解质等，在治疗前和治疗后第2，4周末各检查1次。采用主管医生相互交换病例的单侧盲法进行HRSD-17和TESS评定。评定者间一致性检验其组内相关系数为0.76和0.72。

1.4 统计学处理

将两组患者的HRSD-17评分作为重复测量数据，用SPSS中一般线性模型的Repeated Measures过程实现重复测量资料的方差分析，进行起效时间比较。采用意向性分析法（ITT）处理研究数据，对中途退出或失访的病例按照末次分析截转法（LOCF）处理缺失值[10]。采用SPSS 16.0统计软件，分类变量组间比较采用Pearsonχ2检验；计量变量间的组间比较采用 t检验。

2 结果

2.1 4周治疗完成情况

A组患者在4周治疗观察期间退出研究2例，单用组患者退出研究2例。原因为法定监护人和患者要求换药或出院。

2.2 HRSD-17评分

对试验数据进行ITT分析和LOCF处理后，用GLM中的Repeated Measures模块比较两组HRSD-17评分的变化。总体方差被分成3个部分:治疗组间变异、同一治疗组内不同时间点的评分变异，以及观察时间与治疗分组的交互作用。结果表明，A组和B组的 HRSD评分组间比较，差异有统计学意义（F＝11.008，P＝0.002），不同观察时点的 HRSD评分组内比较，差异有统计学意义（F ＝158.964，P ＝0.000），观察的 时间与治疗分组对HRSD 评分的变化有交互作用（F ＝7.107，P ＝0.000）。可以认为，两组起效时间不同，A组起效时间快于B组。

表1 两组患者不同时间HRSD-17评分比较（±s，分）

表1 两组患者不同时间HRSD-17评分比较（±s，分）

注:不满足球对称，故经 Greenhouse-Geisse校正后，F（时间）＝158.964，P ＝0.000，F（时 间 × 组 间 ） ＝7.107，P ＝0.000，F（组 间 ） ＝11.008，P ＝0.002。

第4周1 1.7 6 ± 3.5 6 1 7.2 5 ± 3.6 5组别A 组（n＝2 8）B组（n＝2 7）基线2 6.6 4 ± 4.9 5 2 6.5 5 ± 4.9 2第1周2 3.8 5 ± 4.5 7 2 5.1 2 ± 4.6 2第2周2 1.0 6 ± 4.1 8 2 3.4 0 ± 4.4 3第3周1 5.9 6 ± 3.9 6 2 0.1 4 ± 4.0 6

2.3 4 周末疗效

采用行×列表的 χ2检验及两独立样本的 t检验比较两组疗效。在第 4周末，两组疗效比较，差异有统计学差异（t＝5.720，P ＝ 0.000）。

表2 两组患者第4周末疗效比较[例（%）]

2.4 不良反应

在4周研究期间，两组均未发现血常规的明显变化。共有6例受试者的转氨酶出现轻度升高，A组4例，B组2例。在入组前存在心电图异常的患者比例为18%，在4周治疗期间仅有3例患者出现新的心电图异常，A组1例出现Q-TC间期大于450 ms（女性），另1例为右束支传导阻滞，B组1例出现非特异性T波异常。若患者在接受治疗后的任何一次评估中某TESS项目评分不低于2分，则判定该项不良反应存在。A组出现15例不良反应（53.57% ），B 组有 13 例（48.15% ），两组比较，差异无统计学意义（χ2＝0.162，P ＝0.688），见表3。两组中出现的不良反应严重程度多为轻度，随治疗时间延长可逐渐减轻或消失，患者均可耐受上述不良反应，研究中无1例患者因药物不良反应而退出研究。

表3 两组患者治疗期间不良反应的发生情况比较

2.5 合并用药情况

合用组合并苯二氮 类药2例，单用组合并苯二氮 类药8例，两组经 Fisher确切概率法检验有统计学差异（P＝0.04），合用组合并普萘洛尔3例；普萘洛尔 1例，两组经 Fisher确切概率法检验未见统计学差异（P＝0.611）。两组患者均未合并苯海索片。

3 讨论

非典型抗精神病药喹硫平属二苯二氮 类衍生物，喹硫平有广泛的多受体拮抗作用，能阻断5-羟色胺(5-HT)及多巴胺(DA)受体，同时还有较温和的5-HT再摄取抑制作用[11]，中低剂量时对5-HT2c受体的拮抗作用和5-HT1A部分激动作用可以改善情感和认知[12]，从而强化了抗抑郁作用。已得到美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于治疗双相抑郁[13]。本研究中用GLM中的Repeated Measures模块比较两组HRSD评分的变化，因未满足球对称，故经Greenhouse-Geisser校正后发现时间与分组之间存在明显的交互作用（F ＝7.107，P ＝0.000），说明在 4周的研究疗程中，两组HRSD评分随治疗时间变化的趋势不一致，可以认为两组起效时间不同，合用组起效时间快于单用组。由于存在交互作用，此时分析主效应意义不大[10]。在第4周末采用行×列表的 χ2检验及两独立样本的 t检验比较两组第4周末的疗效，虽然疗效构成比未见统计学差异（χ2＝1.146，P ＝0.766），但两组4周末 HRSD 评分差异有统计学意义（t＝5.720，P ＝0.000），说明合用组在第4周末的疗效优于单用组。这和国内的一些类似研究结论一致[14-16]。在4周的研究疗程中，两组发生药品不良反应的比例相当，未见统计学差异，且均未出现因不良反应不依从而退出研究的病例，说明帕罗西汀合并小剂量喹硫平治疗并没有增加药品的不良反应，治疗抑郁症安全有效。通常患者及其监护人极其关注服用的药物种类和剂量，双盲设计难以实施。评估疗效时，采用主管医生相互交换病例的单侧盲法，评定者不清楚患者服用的是哪一种研究药物，因此对研究结果的影响可以降低到最小。另外，本研究中采用ITT分析及末次分析截转法（LOCF）处理缺失值，考虑到患者中途退出对研究结果的影响，此时的评价趋于保守，因而增加了结论的可靠性[11]。

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