浅谈制药企业的验证

滕佳 吴铁军

【摘要】简要介绍验证来源，通过对验证定义的分析，讨论验证的目的、标准、方法及其他因素。

【关键词】验证；可接受标准；验证方法；变更偏差；风险评估

验证的概念同GMP一样起源于美国， 1976年6月1日美国发布的“大容量注射剂GMP规程（草案）”，它首次将验证以文件的形式载入GMP史册，“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量。”就是验证的指导思想。近年来中国制药业迅猛发展，GMP观念深入人心，验证作为GMP的要素之一，被越来越多的制药企业认识到，这是一项应该做也必须做的事情。

验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

1 验证的目的

验证最根本的目的就是通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保产品质量。一个完整的验证应该是通过具体的生产行动，检验与产品质量相关的因素，如厂房、设备、工艺、人员、可操作性等，对产品质量造成的影响是否符合该产品的设计要求。验证可以在规模化生产早期将生产偏差和风险降到最低。从长远来看，企业不进行验证就无法保障生产，数批产品质量缺陷所造成的经济损失和社会效益损失远远超过于验证的投入。验证的目的通常有以下几个方面：

1.1 通过验证确立控制生产过程的运行标准，体现药品生产厂房、设施、设备与生产工艺相适应。如不同性质、不同工艺的产品生产厂房依据GMP标准划分不同的洁净级别，企业通过空调系统的验证体现法规符合性。

1.2 验证还可以直接为企业节省费用。

例如：2008年2月14日欧盟发布的GMP附录中规定：“除非经过验证，否则无菌原料药生产过程中除菌过滤滤芯使用应不超过一个工作日”，在生产过程中，根据企业的生产经验，每根除菌滤芯最多可使用三个工作日，如果对除菌滤芯的使用周期进行合理验证，就可以让欧洲的GMP检察官接受企业的做法。

1.3 检验各项SOP的可操作性，以及厂房、设施维护的可靠性。以某直接接触产品的容器清洗验证为例：SOP中规定了清洗方法，如验证成功，则日常生产中容器必须严格按照此程序进行清洗；如验证失败，则说明即使正确的执行SOP，也不能保证清洗效果，SOP就必须重新修改。

1.4 区分关键偏差和一般偏差。关键偏差和一般偏差就是根据生产工艺研究以及验证的数据信息来界定的。

2 验证可接受标准的确定

验证目的可分解成多个验证项目标准，各验证结果能否符合可接受标准，體现验证的成功与否。标准的确定途径如下：

2.1 国家或国际标准、指南。

2.2 企业设计厂房、设备的URS和DQ，可以作为2.1的补充标准。

2.3 企业工艺研究可以作为工艺验证的接受标准，界定关键工艺参数。

2.4 历史数据的回顾总结，回顾性验证，也可作为可接受标准。

3 验证的方法

也就是验证中一系列活动，如何通过方法证明项目符合可接受标准，通常有以下方式：

3.1 国家、国际验证指南。以英国的灭菌柜指南EN285为例，EN285对药品生产灭菌柜的样式、材质、承压等各项参数有详细描述和要求。该指南明确了温度、压力、时间等要求，以及验证设备输出、记录原始数据的方式和测试设备的连接方法，详细描述了报警、互锁系统应达到的要求和测试方法。

3.2 常用设施、设备可采用国内外通用或者标准化的验证方法。如洁净室空调系统高效过滤器采用DOP或PAO气溶胶检漏，环境洁净度采用尘埃粒子计数等。

3.3 特定设施、设备根据企业的要求和使用情况寻求适当方法进行验证。如无菌原料药除菌过滤滤芯的使用次数和与物料的化学相容性研究。

4 变更与偏差

验证方案在实施过程中可能会根据验证的实际情况进行变更，或在验证过程中验证结果出现偏差，这些变更和偏差应记录在验证报告中，并根据变更、偏差程度出具相应处理意见和方案。

5 文件记录

验证文件和记录是有效实施GMP的重要证据。所有验证的原始数据应具签名和日期附在验证报告中，原始数据的填写应符合GMP对记录的要求。应有文件规定验证方案保存的方式及年限。

6 风险评估

风险评估是国际新起的又一项GMP内容，他的目的是使用风险评估的方法，对GMP风险进行识别、分析、评估，进而进行风险控制。企业可以凭借风险管理的方法分析被验证对象各因素对产品质量的影响而拟定的验证项目和验证深度。

7 再验证

再验证一般有两种情况：一是变更，当经过验证的系统发生重大变更时，变更可能对已验证状态的影响应进行再验证和评估。一是定期再验证，旨在证明系统使用一个阶段后的状态没有发生漂移，多为性能再确认

8 验证中一些应注意的小问题

8.1 验证方案和报告的批准，验证的批准分为验证实施前方案批准和验证实施后验证结论的批准与评价。验证实施前方案的批准是对验证方案实施方法、可接受标准的肯定，也是验证过程中取得这些批准部门支持的理由和依据。对验证的各个项目进行总结和评价而构成验证结论，是对验证是否能够体现验证目的符合性评价，是被验证项目可以投入使用的基础。

8.2 验证的方案与描述，介绍被验证系统的基本情况、验证目的和可接受标准。

8.3 安全，在验证过程中，应采取恰当的安全措施预防事故发生。设备的运行验证参数应在设备说明书中明确可进行的范围内执行。

8.4 培训，每次验证都应进行培训，进而正确的执行验证方案。

参考文献

[1]《药品生产质量管理规范》（2010年）

[2]Volume4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary use， Annex1 Manufacture of Sterile Medicinal Products， 14 February 2008

[3]BRITISH STANDARD BS EN285 Sterilization — Steam sterilizers — Large sterilizer