丙泊酚抗炎抗氧化作用的研究进展

王一贺 杨红明 胡泉

【关键词】丙泊酚；炎症反应；氧化作用

【文章编号】1004-7484（2014）02-0478-01

丙泊酚（2，6-二异丙基苯酚，PF）作为临床上常用的短效静脉麻醉药，其药代动力学特征为在体内的快速起效和快速消除[1]，丙泊酚在体内能够与血浆蛋白广泛结合（>95%）从而发挥麻醉效用，起效后在肝脏经细胞色素P450系统葡萄糖醛酸化后失去活性，但近年来除麻醉作用以外，还发现丙泊酚具有抗炎抗氧化及抗肿瘤的作用。

1抗炎作用：具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应称为炎症。其中中性粒细胞在人体抗菌防御性反应中担任重要作用，并且是人体非特异性细胞免疫的重要组成部分。许多药物包括静脉麻醉剂可以抑制中性粒细胞的功能导致免疫功能下调，这些麻醉剂不仅可能导致围手术期的免疫抑制，而且可能会对需要镇静镇痛的危重病人造成致命打击，所以能够抑制中性粒细胞功能的药物对于通过损伤自体组织机制介导的器官功能障碍可能是有帮助的。有研究表明丙泊酚现已证明能够呈剂量依赖性的抑制中性粒细胞的趋化，氧化作用，吞噬作用，其可能是通过降低细胞内Ca2+的浓度来实现的[2]，因为中性粒细胞是防御病菌侵入的重要人体免疫防御系统组成部分，抑制这些功能的同时也会减弱机体抗感染的能力，尤其是对于一些免疫力低下的病人来说，所以这是丙泊酚的不利功能。丙泊酚在内毒素血症的动物模型中证明具有抗炎作用，其降低了血浆中TNF-α、IL-6、IL-10水平及减少了肺部中性粒细胞浸润[3]，在内毒素休克大鼠模型中丙泊酚的早期治疗能够减少TNF-α的水平减弱细胞炎性反应，大幅度降低死亡率[4]。丙泊酚治疗能减轻内毒素引起的支气管肺泡灌洗液和肺组织中的亚硝酸盐和TNF-α的水平，并且抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA的表达，同时降低肺微血管通透性[5]。在健康个体中促炎/抗炎因子处于动态平衡，但是这种平衡可能被手术、创伤、感染、围手术期的给药等扰乱。TNF-α，IL-1β和IFN-γ，在调节效应细胞和其他细胞因子级联启动过程中具有关键性作用，通过其无所不在的配体可以产生各种影响，激活多个信号转导通路，诱发或者抑制大量基因的表达，它们是炎症和脓毒症发生的最重要介质。研究发现甚至在低浓度下，丙泊酚依然可以增加TNF-α基因表达和脂多糖刺激的TNF-α反应，这提示丙泊酚参与了炎性免疫反应。丙泊酚可以增强经LPS刺激的全血中TNF-α和IL-1β的水平同时降低抗炎细胞因子IL-10的水平，自然杀伤细胞（NK）的百分比降低同时T淋巴细胞中CD4+亚群和B淋巴细胞百分比增加[6]。有研究证明在健康志愿者中丙泊酚同时降低了外周血单个核细胞中促炎細胞因子IL-6和抗炎细胞因子IL-10的水平[7]，但是具体的抑制机理还不清楚，如果能够维持麻醉状态下丙泊酚抑制IL-6的产生超过IL-10的产生，则丙泊酚可能成为临床上减轻SIRS的治疗药物。

2抗氧化作用：丙泊酚具有很强的呈剂量依赖性的清除自由基活性，类似于内源性抗氧化剂维生素E，丙泊酚含有酚羟基，与具有抗氧化活性的自由基反应后形成苯氧自由基[8-9]，从而阻断从花生四烯酸脂质过氧化物产生的降解产物酸丙二醛（MDA）的形成，但是丙泊酚清除自由基的浓度必须要超过10μg/ml，这个浓度要高于平时的麻醉剂量，所以当其只用于麻醉时清除自由基的活性可能是有限的[9]。活化的中性粒细胞可以通过释放过氧亚硝基（ONOO-）损伤周围组织， ONOO-是一种强效的生物氧化剂，由一氧化氮和超氧化物歧化酶作用形成，其能够硝基化酪氨酸残基对细胞造成损伤，而丙泊酚能清除ONOO-从而保护内皮细胞。丙泊酚的抗炎和抗氧化作用对于败血症和全身炎症反应综合征（SIRS）的病人来说是有利的，在急性肺损伤（ALI）中氮源性的氧化剂介导了肺部的急性炎症，丙泊酚清除了肺组织的ONOO-[10]，丙泊酚的抗炎和抗氧化作用对于缺血再灌注损伤患者来说也是有利的，在离体大鼠心肌缺血再灌注模型中，麻醉前给予低浓度的异丙酚（1.2μg/ml）同时麻醉过程中联合应用高浓度的丙泊酚治疗缺血再灌注损伤可明显改善心肌缺血并且降低心脏组织的脂质过氧化[11]。丙泊酚的神经保护作用可能与其结构上的酚环抗氧化潜力有关。脑缺血的发病机制涉及氧化损伤，在急性脊髓损伤模型中，丙泊酚抑制了经脂质过氧化处理的大鼠脑突触体MDA的产生[12]。脑脂质过氧化导致MDA水平增加，与脑内抗坏血酸水平降低有关，氧化应激反应降低了细胞内抗坏血酸的积累。而维生素E和丙泊酚能够恢复星形胶质细胞内抗坏血酸的积累能力，并且不影响细胞内的谷胱甘肽的浓度，具有独立的脑缺血的保护作用[13-14]。

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