ⅣⅥⅫXIVXVI型胶原与皮肤创伤修复及瘢痕增生的关系

姚东刚 张选奋

皮肤或其他组织器官创伤可引发创缘组织一系列细胞活动，包括炎症、细胞增殖和迁移、细胞因子及信号分子的产生，影响创面愈合。胶原蛋白（collagen，COL）是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的主要组成物质，在皮肤修复和瘢痕形成中发挥重要作用，通常ECM中COL合成和降解存在良好的动态平衡，但当COL过度合成、降解不足、无序积累，可导致组织纤维化或病理性瘢痕形成，影响其正常功能或使其功能完全丧失。

1COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在正常皮肤中的表达

COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在皮肤各层中分布具有明显差异。这种分布特点不仅使其能够提供结构性支持，而且能够促进局部微环境的调控，在生长、伤口愈合、病理性瘢痕及纤维化过程中起重要作用[1]。COL Ⅳ由成纤维细胞与表皮细胞共同合成，可分布于所有的结缔组织[2]，是皮肤真皮、表皮连接处的主要组成部分，真皮乳头层有少量分布，而在真皮网状层几乎检测不到。

COL Ⅵ广泛分布于整个真皮基质，散在分布于真皮表皮连接处、血管及神经组织中［3］。采用单克隆抗体及免疫电镜检测到[3]COL Ⅵ在胚胎（孕18周）和新生儿的小腿皮肤均匀地分布于整个真皮层，形成串珠状细丝，这种串珠状细丝相互交错形成网络，贯穿于整个真皮基质，伴有不同程度的弹力特性，这种独特结构表明其在真皮深层不仅加强皮肤弹性，而且可以在真皮乳头层及真皮表皮连接处起锚定作用，还可能与其细胞粘附或结合性能有关。

COL XII、XIV[4]属具有FACITs结构的原纤相联胶原，这些胶原在真皮组织、毛囊、血管及腺体周围广泛分布，在真皮成纤维细胞中保持极低的水平[5]。使用免疫组化技术研究[6]牛胎儿皮肤的分化过程，在妊娠19周的胎儿整个真皮层（乳头层及网状层）、表皮和毛囊周边检测到COL XII均匀分布，之后逐渐减少，真皮乳头层除外；免疫电子显微镜清楚地表明，COL XII与真皮乳头层中的COL I组合成特殊结构；COL XIV分布与COL XII完全不同，妊娠19周，在基底膜、毛囊周围、真皮乳头层广泛分布，妊娠20周，出现在真皮网状层，分布较少，皮肤附属物的分化伴随着上述两种胶原纤维的出现[6]。据推测，COL XII、XIV的这种分布特点，可能与其介导胶原纤维之间的相互作用，调节ECM的变形能力有关。

COL XVI[7]主要分布于真皮表皮连接处、血管基底膜附近的狭窄区域及真皮层的成纤维细胞和角质形成细胞中，其与基因转录、生物合成及表达与细胞的生长停滞密切相关。Susanne等[8]通过人正常皮肤双免疫染色研究发现：COL XVI在真皮乳头层分布较广，网状层分布较少。Akagi等[9]将真皮分为上、中、下三层，而这三层中成纤维细胞分泌的（α1）COL XVI mRNA量显著不同，真皮浅层成纤维细胞比深层合成更多的COL XVI，通过COL XVI特异性抗体染色正常皮肤组织冰冻切片显示基底膜区和血管周围及真皮浅层信号强烈。Akagi等[10]采用mRNA的核糖核酸酶定量分析不同皮肤层次中COL XVI mRNA的丰度，发现COL XVI mRNA在真皮乳头层的表达水平是网状层的4倍以上。COL XVI与原纤蛋白-1、-2形成微纤丝，从真皮乳头层垂直插入基底膜，与弹性纤维逐渐合并，形成丛平行于基底膜，而另一头延伸至真皮深层。这种结构可能为皮肤提供抗摩擦外力及确保皮肤弹性的作用[7]。

2COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在皮肤创伤修复中的变化

在皮肤伤口愈合各期，伤口内不同的蛋白质，特别是各亚型胶原蛋白的合成增加，取代坏死组织，促进愈合。有研究[4]发现，在胎鼠伤口中，伤后48～72h可观察到COL Ⅳ如同COL III弥漫分布于整个ECM；而在新生鼠伤口，2～5天毛囊周围的COL Ⅳ缺失，其余部位呈网格状分布；而在成年鼠，COL Ⅳ在伤后5～12天平行于伤口分布，表明COL Ⅳ在伤口愈合过程中起某种作用。在炎症或重新塑形时，COL Ⅳ可能是被蛋白酶首先消化释放的ECM 分子之一，这些被释放的COL Ⅳ片段，作为自分泌或旁分泌介质，促进间质细胞有丝分裂，迅速修复伤口。脊髓损伤早期[11]，星形胶质细胞不表达COL Ⅳ，但伤后1个月，受伤部位的星形COL Ⅳ胶质细胞中COL Ⅳ开始升高，而周围未损伤组织无升高；伤后4个月，COL Ⅳ表达开始下降。在移植物内, 细胞的渗入和新基质形成的最早信号是COL Ⅳ的出现[12]。COL Ⅵ在伤后的表达具有时间依赖性[13-14]，在伤口愈合过程的早期，其表达增加，COL Ⅵ mRNA同时增加，伤后2周达高峰，之后COL Ⅵ和COL III表现出自限性减少的过程，而COL I合成则增加[13,15]。在16天胎鼠皮肤[4]损伤后48h可观察到COL Ⅵ弥漫分布于ECM内间充质细胞中，少量分布于伤口内，高倍镜观察到COL Ⅵ在伤口内染色较淡；伤后5天伤口无瘢痕愈合，COL Ⅵ 表现出正常的再生模式。在新生鼠，COL Ⅵ在伤后48h出现在伤口内，毛囊周围缺失，呈网格状排列，与伤后5天 COL III的分布模式相同。在成年鼠，COL Ⅵ在伤后5天出现在伤口内，第12天 COL Ⅵ平行于伤口表面伴瘢痕形成。据此我们推测COL Ⅵ在伤口愈合过程中起重要作用，有研究显示这种作用不仅仅与COL Ⅵ的沉积量有关，更与其6个α链的空间构型、与其他各型COL及蛋白聚糖的相互作用密切相关。

在角膜伤口损伤的小鼠模型中，Gassner等[16]发现，伤后7天、14天、21天，COL XII在角膜伤口附近的上皮下区域集中表达；伤后28天，COL XII表达开始下降，但仍高于对照。Massoudi 等[17]通过小鼠模型及人类角膜瘢痕研究结果与Gassner KM一致，且发现这一研究结果与人类相似。通过对永久性角膜瘢痕的观察研究，可推测COL XII可以促进瘢痕ECM的形成和维持。在机体发育早期及伤口未愈合时COL XIV呈高表达，而在组织成熟或伤口愈合后表达降低[18]，有研究发现其部分功能被COL XII所替代，但具体机制尚不明确[19]。目前尚未见到COL XVI在创面愈合过程中的相关报道。

3 COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在皮肤各种瘢痕组织及其演变过程中的变化

通常ECM中COL合成和降解存在良好的动态平衡，但当COL过度合成、降解不足、无序积累，将导致病理性瘢痕形成。所有病理性瘢痕中均有COL Ⅳ表达[4]，在增生性瘢痕中的表达强于、且多于瘢痕疙瘩，但两者在瘢痕表皮组织、皮肤残留附件及血管壁上的表达相似。创伤早期伤口中未见到明显的COL Ⅳ合成，在创伤修复中晚期生成逐渐增多，通过细胞凋亡进行组织重建，是诱发瘢痕转归的重要因素，但其凋亡的启动因素、作用时间、在瘢痕转归及创伤在活跃期瘢痕中的作用还有待进一步研究[4]。周智等[20]采用免疫组化方法研究COL Ⅳ的表达，发现增生性瘢痕的血管壁中COL Ⅳ呈现深褐色、粗大的颗粒状，而无论染色深度、颗粒状物质密度及其大小都比瘢痕疙瘩明显。有研究表明，COL Ⅳ与各种结缔组织修复及纤维增生性疾病密切相关。侯元婕[21]在肌性斜颈相关研究中发现COL Ⅳ在ECM中过度沉积导致胸锁乳突肌间质增生及纤维化，是肌性斜颈发生的主要原因。随着胸锁乳突肌纤维化程度的加重，COL Ⅳ表达逐渐增加。侯元婕认为是降解COL Ⅳ的胶原酶受到抑制因子的抑制，活性下降，致COL Ⅳ降解不足，在间质中病理性沉积致纤维化。

在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕早中期[3]检测到细线性纤维COL Ⅵ与周围较粗的胶原纤维束平行走形，免疫组化染色证实早中期间质细胞ECM中COL Ⅵ 明显增加，瘢痕成熟期表达下降。Zhang LQ等[22]发现瘢痕疙瘩中COL Ⅵ mRNA表达显著增高，而增生性瘢痕及成熟瘢痕中COL Ⅵ mRNA的表达相比对照组呈中度增加。COL Ⅵ在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕中表达的具体丰度差异性尚未见到报道。

软骨寡聚基质蛋白（COMP）、COL XII和纤维蛋白-1在结节性硬皮病的皮肤结节中的分布与瘢痕疙瘩极为相似，与其均缺乏肌成纤维细胞有关，它们可以利用这种结构特性大量COL I、XII。COL XII在结节性硬皮病的沉积分布较正常皮肤更为广阔。通过透射电子显微镜观察发现[23]，整个结节COL XII染色异常强烈，而在结节外区域COL XII分布介于结节与正常皮肤之间，在基底膜、真皮乳头层分布与正常皮肤相同，而在更深的真皮网状层，COL XII的分布明显增多。在角膜瘢痕形成的研究中，发现COL XII在瘢痕肌成纤维细胞的中过度表达，进一步分析发现COL XII表达和mRNA剪接变异体可调节角膜伤口愈合和瘢痕形成[16]。COL XII可能在原纤维基质结构、纤维组织和COL XIV的调节中起到了重要作用[24]。COL XIV在增生性瘢痕中广泛表达[25]，胶原纤维束的数目明显增加，与周围正常组织有明显的界限。瘢痕疙瘩中COL XIV的分布与正常皮肤组织无明显差异。成熟瘢痕组织中表达较少，可能与其下调速度比其他ECM中COL快有关[26]。

COL XVI mRNA水平在系统性硬皮病比局限性硬皮病升高明显，定量分析[10]发现COL XVI mRNA水平在局限性硬皮病升高2.3倍，而在系统性硬皮病成纤维细胞增加3.6倍，且其在浅层与抗体反应强烈，在真皮深层反应弱或无反应。瘢痕疙瘩中COL XVI mRNA表达水平与正常对照组相比无显著变化。I型胶原在瘢痕疙瘩的表达远超过III型胶原，研究认为[27]COL Ⅲ 、XVI可能未积极参与瘢痕疙瘩纤维化。COL XVI[9]主要位于正常肠壁的基底膜，直接融入微纤维中与真皮乳头层相连，其有助于稳定和维护肠壁的正常功能，当肠管发生炎症时，早期COL XVI基因及蛋白表达即明显增加，增强单个细胞的机械传递力，从而更有效地触发整合素与细胞基质间的相互作用，促进局灶性粘连的形成，这可能是肠道收缩及狭窄形成的主要原因；Ratzinger 等[28]发现克罗恩病伴纤维性狭窄的肠管肌层及黏膜固有层比正常肠管COL XVI沉积多，而克罗恩病不伴纤维性狭窄的肠管肌层及黏膜固有层与正常肠管COL XVI表达无明显差异。

4补充或减少COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI对皮肤创伤愈合结果的影响

COL Ⅳ可以激活和促进基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和基质金属蛋白酶（MMP-2）的分泌[29]。MMP-9能够降解许多ECM成分尤其是COL，对组织重塑起重要作用；但MMP-2、9均可以降解COL Ⅳ[30]，使基底膜形成许多空隙，有助于激活的间质成纤维细胞游走和迁移, 通过释放COL I、III加重组织纤维化[31]。外源性细胞因子[32]可以诱导受伤部位的星形胶质细胞中COL Ⅳ表达，而脑内注射2,20-联吡啶后，星形胶质细胞中COL Ⅳ表达明显下降，病灶中心未发现纤维化瘢痕，已证明COL Ⅳ是引起脊髓损伤处纤维化瘢痕形成的主要物质，但降低COL Ⅳ表达能否促进脊髓组织再生尚存在争议。

COL Ⅵ呈纤细网状结构，分布在COL I、III 、V纤维束间，使COL I、III和基底膜相连接。在硬皮病皮肤成纤维细胞中的COL Ⅵ基因表达增加，可观察到其促进成纤维细胞粘附[16]。有研究认为[33]是作为COL I、 III的纤维和基底膜之间的锚固元件和细胞结合基板而发挥作用。COL Ⅵ作为COL之间的锚定点及细胞在ECM中的附着位点，表明其在ECM自身稳定中起重要作用[34]。COL Ⅵ[3]可以在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕早中期被检测到，且呈现出差异性表达，而COL Ⅵ缺失使结缔组织纤维化减弱。据此，我们推测VI型胶原蛋白可能参与组织重塑的早中期阶段，且在不同组织纤维形成机制中扮演不同的角色。也有相关研究认为[11]发现COL Ⅵ基因是一个腱糖蛋白（Tenascins，TN）调节基因。COL Ⅻ、XIV[35]亦可与腱糖蛋白-X（TNX）相互作用。Egging等[36]通过研究发现TNX主要存在于真皮胶原纤维内，能够促进血管内皮细胞的增殖和加快上皮细胞的迁移从而促进伤口愈合[37]。TNX可促进TNC的黏附，而TNC在创伤后真皮乳头层的表达增加，可促进真皮再生[38],可抑制瘢痕的过度生长，但具体机理尚不明确。COL XIV可以和大量的ECM分子相互作用[39]，包括COL I、II、IV、XIV，微纤丝-相联糖蛋白1，基底膜蛋白多糖，核心蛋白聚糖，二聚糖，透明质酸，肝素，纤维连接蛋白和整合素与细胞表面的蛋白聚糖NG2。例如COL XIV可以调节核心蛋白聚糖与胶原纤维之间的相互作用[40]，而核心蛋白聚糖在皮肤缺损达真皮乳头层时会丢失，且在愈合过程中其表达减少[41]，核心蛋白聚糖可通过上调强效抑制性细胞周期蛋白P21抑制细胞生长，亦可拮抗TGF-β刺激成纤维细胞增殖作用，达到抗纤维化减少瘢痕生成的作用。COL XIV既能表现出部分与TNX、纤维链接蛋白相近的作用，又能表现出独特的作用，可能与COL XIV与TNX具有33%的DNA同源性，与纤维链接蛋白具有42%的DNA同源性有关[42]。

5小结与展望

COL是ECM的主要组成成分，其表达异常直接影响细胞周围环境，从而诱发一系列的细胞异常活动，诱导细胞因子和信号分子大量产生；COL亦是多种器官或结缔组织组成成分，其合成增多或减少直接导致其功能异常，从而引发组织纤维化或其他疾病；两者相互作用，使其生物学行为紊乱，加重病情发展。COL对组织损伤的修复是通过本身的填充修复及与其他细胞及相关生长因子的介导作用完成的。近年来在组织损伤修复及组织器官纤维化方面的研究取得了巨大进展，但COL种类多，结构及其生物学行为复杂，其具体作用机制仍然了解不足。从目前研究现状可知，COL的基因调控、COL 单链空间结构的变化、各型COL之间及其单链之间的相互作用、COL与信号分子之间的信号通路将是进一步的研究方向。对组织、器官创伤愈合及纤维化过程中COL及ECM的研究，有助于对组织、器官创伤再生愈合及瘢痕愈合（纤维化）过程及调控机制的了解，从而促进组织、器官再生愈合，减轻组织纤维化程度，降低对组织、器官功能的损害。

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[收稿日期]2014-02-21 [修回日期]2014-03-17

编辑/李阳利

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