重复经颅磁刺激对精神分裂症难治性阴性症状及脑源性神经营养因子的影响

甘景梨 段惠峰 程正祥 史振娟 高存友 梁学军 祝希泉 赵兰民

重复经颅磁刺激对精神分裂症难治性阴性症状及脑源性神经营养因子的影响

甘景梨*段惠峰*程正祥*史振娟*高存友*梁学军*祝希泉*赵兰民*

目的 探讨不同部位重复经颅磁刺激（repetitive transcranialmagnetic stimulation，rTMS）对精神分裂症难治性阴性症状及血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的作用特点。方法纳入伴有难治性阴性症状的精神分裂症患者80例，随机分为研究组和对照组，每组各40例，均在维持原药物治疗种类和剂量基础上接受4周10 Hz rTMS治疗，研究组刺激部位为左侧前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），对照组为右侧DLPFC。治疗前、治疗4周末分别进行阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评估和BDNF水平测定。结果治疗前后比较，研究组[（71.2±13.8）vs.（63.3±11.4）]、对照组[（70.3±13.4）vs.（63.7±12.2）]的PANSS总分均降低（P＜0.05），研究组阴性症状分降低[（22.8±6.6）vs.（18.4± 5.9）]，且研究组阴性症状分变化值比对照组更大[（4.4±1.9）vs.（2.9±1.2）]，差异具有统计学意义（P＜0.01）。与治疗前比较，治疗后研究组[（6.78±2.16）vs.（8.74±2.76）]和对照组[（6.83±2.32）vs.（8.66±2.70）]BDNF水平均升高（P＜0.01），但两组变化值无统计学差异（P＞0.05）。结论联合抗精神病药物，10Hz rTMS作用于精神分裂症患者左侧DLPFC可以改善难治性阴性症状，作用于左侧或右侧DLPFC均能增加血清BDNF水平。

经颅磁刺激 精神分裂症 阴性症状 脑源性神经营养因子

针对精神分裂症患者阴性症状，已有不少研究应用高频重复经颅磁刺激（repetitive transcranialmagnetic stimulation，rTMS）作用于左侧前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），取得较好的临床效果[1-6]。但目前对右侧DLPFC的研究较少，rTMS作用于不同部位对阴性症状疗效差异的研究也少有报道。脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）在神经元生长、分化及促进神经元存活与损伤后修复等过程中起重要作用[7]。首发未服药的精神疾病患者脑BDNF水平降低，与血浆BDNF水平存在正相关[8]，提示血液中BDNF水平可以反映脑组织中的水平[9]。但rTMS对患者血液BDNF水平影响的研究较少，尚未见不同刺激部位效果差异的文献报道。本研究在抗精神病药物的基础上，应用10 Hz rTMS分别作用于精神分裂症患者左侧DLPFC和右侧DLPFC，分析临床症状和血清BDNF水平的变化，探讨不同部位rTMS对阴性症状和神经调节的作用特点。

1 对象与方法

1.1 研究对象入组患者为2012年9月至2013年10月在解放军第九十一中心医院全军精神疾病防治研究所住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition，DSM-IV）精神分裂症的诊断标准；②年龄为18～45岁，右利手；③入组前已服用过2种或2种以上固定剂量的抗精神病药物2个月以上，阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）中阴性症状评分≥19分[10]，幻听评分＜4分，入组前治疗阶段阴性症状分波动≤10%；④入组前体格检查及实验室检查（血常规、血生化、心电图、脑电图等）均正常。排除标准：①存在rTMS治疗禁忌症者；②与其他轴I重性精神障碍共病者；③有癫痫发作史、严重躯体疾病、脑器质性疾病、精神发育迟滞、物质滥用者；④具有冲动、暴力、消极自杀行为及无法进行有效交流者；⑤入组前1个月内进行过改良电抽搐治疗或rTMS治疗者；⑥近8周服用免疫调节剂者。

共入组精神分裂症患者80例，随机分为研究组和对照组各40例，其中研究组脱落2例（治疗第6天因头痛无法继续治疗1例，治疗第8天因调整抗精神病药物而退出研究1例），对照组脱落3例（家属要求改变治疗方式2例，提前出院中断治疗1例），最后完成两次PANSS评估和BDNF水平检测的患者共75例。研究组共38例，其中男24例，女14例，年龄19～45岁，平均（27.4±8.6）岁，受教育年限7～21年，平均（8.8±3.3）年，病程1～10年，平均（5.1±2.3）年；均服用非典型抗精神病药物，单一用药10例，联合用药28例，服药剂量相当于氯丙嗪（550.6±58.3）mg/d。对照组共37例，其中男25例，女12例，年龄19～45岁，平均（26.9±7.5）岁，受教育年限7～19年，平均（8.4±2.8）年，病程1～12年，平均（4.7±2.1）年；均服用非典型抗精神病药物，单一用药8例，联合用药29例，服药剂量相当于氯丙嗪（560.4±62.3）mg/d。患者性别（χ2=0.161，P=0.688）、年龄（t=0.268，P=0.789）、受教育年限（t=0.565，P= 0.574）、病程（t=0.786，P=0.434）及原平均服用抗精神病药物剂量（t=0.704，P=0.484）在两组间的差异均无统计学意义。

本研究得到解放军第九十一中心医院伦理委员会批准，所有受试者和（或）其监护人均对本研究知情，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 分组方案 采用随机对照研究设计。按随机数字表法进行分组，由与本项研究无关的人员控制分配方案，将从随机数字表中查得的数字和分组及治疗方法填入卡表装入信封并密封，按患者住院的顺序分别对号拆开信封，按信封内的分组代码，受试者进入各组。

1.2.2 rTMS治疗 治疗期间原有抗精神病药物种类和剂量维持不变。使用英国Magstim公司生产的Rapid2经颅磁刺激仪，“8”字型刺激线圈。rTMS参数设置与文献[5]一致。

治疗部位的选择按照10/20国际脑电图标准电极放置法，研究组为左侧DLPFC，选取F3点；对照组为右侧DLPFC，选取F4点。治疗期间治疗师对每例患者进行安全性评估记录。

1.2.3 临床评估 在治疗前和治疗4周末，由经过培训但不参加本课题的2名主治医师使用PANSS共同评估患者精神症状，一致性检验组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）为0.86，评分采用2名医师评估的算术平均数。并在治疗前和4周末进行血常规、血生化、心电图、脑电图检查。

1.2.4 BDNF检测 在治疗前和4周末患者经10～12 h禁食，于晨6:30～7:00取空腹静脉血5mL，置4℃冰箱保存4 h，充分凝固后离心（3000 g，10min），分离血清，并于-20℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法（ELSIA）检测BDNF，每一样本检测2次，取平均值；所有样本由同一人测定，批内、批间差异分别为5%、7%。试剂盒由上海科信生物科技有限公司提供，其检测的灵敏度最小值为0.1μg/L，检测过程严格按说明书进行操作。

表1 研究组和对照组治疗前后PANSS评分（±s）

表1 研究组和对照组治疗前后PANSS评分（±s）

1）与治疗前比较，经配对t检验，P＜0.01；2）与治疗前比较，经配对t检验，P＜0.05；3）与对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.01

组别研究组对照组n 38 37治疗前71.2±13.8 70.3±13.4总分治疗后63.3±11.41）63.7±12.22）变化值7.8±3.5 6.5±2.9治疗前22.8±6.6 22.3±6.8阴性症状分治疗后18.4±5.91）19.4±6.2变化值4.4±1.93）2.9±1.2组别研究组对照组治疗前14.4±3.8 14.4±3.7阳性症状分治疗后13.9±3.2 13.8±3.5变化值0.5±0.2 0.6±0.3治疗前33.9±6.7 33.4±7.3一般精神病理分治疗后31.1±6.6 30.6±6.8变化值2.8±1.0 2.9±1.1

1.3 统计学方法采用SPSS 16.0进行统计分析。两组治疗前、治疗后及治疗变化值的组间比较均采用独立样本t检验，组内治疗前与治疗后的比较采用配对t检验，BDNF水平变化值与PANSS总分及各因子分变化值的相关性采用Pearson相关分析。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 rTM S治疗前后PANSS评分变化治疗前、治疗后研究组的PANSS总分及各因子分与对照组比较，均差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后研究组的阴性症状分变化值高于对照组，差异有统计学意义（t=4.075，P＜0.001）；两组的PANSS总分变化值（t=1.749，P=0.084）、阳性症状分变化值（t= 1.694，P=0.095）及一般精神病理分变化值（t= 0.412，P=0.681）差异无统计学意义。见表1。

与治疗前比较，研究组的PANSS总分（t= 2.721，P=0.008）、阴性症状分（t=3.064，P=0.003）降低，对照组的PANSS总分降低（t=2.215，P=0.030），差异有统计学意义；而研究组的阳性症状分（t= 0.620，P=0.537）、一般精神病理分（t=1.835，P= 0.070）及对照组的阴性症状分（t=1.917，P= 0.059）、阳性症状分（t=0.706，P=0.482）、一般精神病理分（t=1.890，P=0.063）与治疗前比较，均差异无统计学意义。见表1。

2.2 rTM S治疗前后血清BDNF水平变化与对照组比较，研究组的血清BDNF治疗前水平（t= 0.097，P=0.923）、治疗后水平（t=0.127，P=0.899）及治疗前后变化值（t=1.229，P=0.223）的组间差异无统计学意义。与治疗前比较，研究组（t=3.447，P=0.001）、对照组（t=3.127，P=0.003）的血清BDNF水平升高，均差异有统计学意义。见表2。

2.3 血清BDNF水平与PANSS评分的相关分析所有75例精神分裂症患者血清BDNF水平变化值为（1.90±0.47），PANSS总分、阴性症状分、阳性症状分和一般精神病理分变化值分别为（7.2±3.1）分、（3.6±1.5）分、（0.6±0.2）分和（2.8±1.1）分。BDNF水平变化值与PANSS总分及各因子分变化值均无统计学相关性（P＞0.05）。

3 讨论

本研究发现，10 Hz rTMS作用于精神分裂症患者左侧DLPFC，治疗4周后PANSS总分、阴性症状分均下降，阴性症状得到改善。与Cordes等[3]及本课题组前期研究结果一致[4]，支持在抗精神病药物治疗的基础上，10Hz rTMS作用于左侧DLPFC可以改善患者的难治性阴性症状。本研究还发现，10 Hz rTMS作用于精神分裂症患者右侧DLPFC，治疗4周后PANSS总分下降，阴性症状分无明显变化，而作用于左侧DLPFC的患者阴性症状分变化值大于作用于右侧的患者。这提示，对于伴有难治性阴性症状的精神分裂症患者，应用10Hz rTMS作用于左侧DLPFC可以改善难治性阴性症状，而作用于右侧DLPFC疗效不明显，与临床经验一致。

BDNF是脑内重要的神经营养因子，对于维持正常的神经生理功能有重要作用，BDNF不足或功能失调可能导致患者受损的神经细胞无法及时修复。本研究发现，rTMS无论是作用于左侧还是右侧DLPFC，精神分裂症患者治疗4周后血清BDNF水平均显著升高，作用不同于部位，其增加值并无明显差异。目前应用10 Hz rTMS探讨精神分裂症血清BDNF水平变化的研究较少，利用1 Hz rTMS治疗精神分裂症[11]和10 Hz rTMS治疗抑郁症[12]的研究均发现，治疗后血清BDNF水平升高。尽管刺激频率、研究对象存在差异，但这些结果均提示rTMS具有提高血清BDNF水平的作用，可以促进受损神经细胞的修复，对于维持神经生理功能意义重大。

本研究发现，精神分裂症患者治疗4周，血清BDNF水平变化值与PANSS总分及各因子分的变化值均无统计学相关性。这说明，血清BDNF水平的变化与阴性症状变化无关，即rTMS治疗使阴性症状改善，其作用机制尚不能用血清BDNF水平升高来解释。精神分裂症、抑郁症、强迫症及焦虑障碍患者的BDNF水平均低于正常对照，说明BDNF水平异常并无疾病特异性，BDNF可能参与多种神经精神疾病的病理生理过程[13]。有研究发现，慢性精神分裂症患者血清BDNF水平与PANSS总分及各因子分均无相关性[14]。这些研究结果均提示，BDNF水平可能并不适合用来评估精神分裂症的疾病严重程度和临床治疗效果。

表2 治疗前后BDNF水平变化（±s，单位：μg/L）

表2 治疗前后BDNF水平变化（±s，单位：μg/L）

1）与治疗前比较，经配对t检验，P＜0.01

n研究组对照组38 37治疗前6.78±2.16 6.83±2.32治疗后8.74±2.761）8.66±2.701）变化值1.96±0.50 1.83±0.41

综上所述，在药物治疗的基础上联合10 Hz rTMS作用于精神分裂症患者左侧DLPFC可以改善难治性阴性症状，作用于左侧或右侧DLPFC均能增加血清BDNF水平，而阴性症状的改善与血清BDNF水平的升高无关。本研究患者均接受了药物治疗，因此结局指标无论是PANSS评分还是BDNF水平都无法完全排除药物治疗在其中的作用。本研究也未对患者的抑郁症状进行评估，尚不能排除阴性症状的改善是继发于抑郁症状的变化。同时，阴性症状分治疗前后的变化值较小，临床意义可能相对有限，但这也可能与研究对象的阴性症状为难治性，治疗后的改善空间相对较小有关。rTMS作用于不同部位对普通精神分裂症患者阴性症状的作用特点有待进一步研究。

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Effects of repetitive transcranialmagnetic stim ulation on schizophrenia with refractory negative sym ptom s and brain-derived neurotrophic factor.

GAN Jingli,DUAN Huifeng,CHENG Zhengxiang,SHI Zhenjuan,GAO Cunyou,LIANG Xuejun,ZHU Xiquan,ZHAO Lanmin.
Department of Psychiatry,Mental Diseases Prevention and Treatment Institute of Chinese PLA,PLA 91stCentral Hospital,Gongye Road,Jiaozuo 454003,China.Tel:0391-3597104.

ObjectiveTo compare with the effect of high-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation (rTMS)between the left and the right prefrontal on refractory negative symptoms and serum brain-derived neurotrophic factor(BDNF).Methods80 hospitalized schizophrenicswith refractory negative symptomswere divided into study group (n=40)and control group(n=40)randomly.Both groupswere received 4-week treatment of 10 Hz rTMS.The stimulus location of the study group was the left prefrontal,and the control group was the right prefrontal.The type and dose of antipsychotics remained unchanged during the treatment.The evaluation of positive and negative symptom scale(PANSS) and themeasurement of BDNF concentration before treatment and after 4 weeks treatmentwas analyzed.ResultsCompared with before treatment,the total score of PANS Safter treatment significantly decreased(P＜0.05)both in the study group[(71.2±13.8)vs.(63.3±11.4)]and the control group[(70.3±13.4)vs.(63.7±12.2)].The score of negative symptoms in the study group decreased[(22.8±6.6)vs.(18.4±5.9),P＜0.01].The BDNF concentration increased in the study group](6.78±2.16)vs.(8.74±2.76)]and the controlgroup[(6.83±2.32)vs.(8.66±2.70)].Conclusion10Hz rTM Son the left prefrontal combined with drugs are helpful to improve the refractory negative symptom of the patients with schizophrenia. Stimulation on both leftand rightprefrontal lobe could increase serum BDNF concentration.

Transcranialmagnetic stimulation Schizophrenia Negative symptom Brain-derived neurotrophic factor

R749.3

A

2014-06-19）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.12.002

☆全军医学科研计划（编号：CWS12J071）

*解放军第九十一中心医院精神科，全军精神疾病防治研究所（焦作 454003）