骨瓜提取物致过敏性休克36例文献分析

张明珠 何光照 曹烨君 何丽霞 邓玉琴

（1常州市第四人民医院药剂科，江苏常州 213032；2徐州医学院研究生学院，徐州 221004）

骨瓜提取物致过敏性休克36例文献分析

张明珠1，2何光照1曹烨君1何丽霞1邓玉琴1

（1常州市第四人民医院药剂科，江苏常州 213032；2徐州医学院研究生学院，徐州 221004）

目的：探讨骨瓜提取物致过敏性休克的临床特点及发生规律，为临床合理用药提供参考。方法：以“骨瓜提取物”、“休克”、“过敏反应”为关键词进行检索，对文献中的有关数据进行统计与分析。结果：检索到骨瓜提取物致过敏性休克文献29篇，病例36例。骨瓜提取物在近两年引起过敏性休克25例，占69.4%，75.0%的过敏性休克发生在首次用药过程中，66.7%发生在用药开始后的10 min内。结论：骨瓜提取物注射剂导致过敏性休克发生时间短，病情危重，应引起临床高度重视。

骨瓜提取物；过敏性休克；不良反应；合理用药

骨瓜提取物注射剂是近年来骨科使用较频繁的药物，由新鲜或冷冻的猪四肢骨和葫芦科植物甜瓜的干燥成熟种子，经分别提取后制成的无菌冻干粉或灭菌水溶液。该药含多种骨代谢的活性肽类，具有调节骨代谢、刺激成骨细胞增殖、促进新骨形成、调节钙磷代谢、增加骨钙沉积、防治骨质疏松以及抗炎镇痛作用[1]。临床主要用于治疗骨折创伤修复、风湿性关节炎、类风湿性关节炎等骨病。近年来，随着在临床上广泛应用，该药的一些严重不良反应报道也随之增多，国内陆续有骨瓜提取物注射剂致过敏性休克的个案报道[1-3]，且近两年报道数量有增加的趋势，但尚缺乏此方面的系统性报道。笔者对国内近年来关于骨瓜提取物注射剂所致过敏性休克的报道进行整理和分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

检索CNKI中国期刊全文数据库，以“骨瓜提取物”、“休克”、“过敏反应”等为关键词进行检索，收集1994年1月至2013年9月发表的有关骨瓜提取物注射剂致过敏性休克进行统计，经剔除同一病例不同期刊重复报道及综述性文献后，共查阅到相关文献29篇，共计36例。对36例患者的一般情况、用药情况以及药品不良反应（ADR）发生情况等进行统计与分析。

2 结果

2.1 病例报道与发表时间

检索到的所有文献均为2007年以后发表，其中近两年（2012-2013年）引起过敏性休克25例，占69.4%。见图1。

图1 病例报道发表情况

2.2 性别与年龄

36例患者中，男32例，占88.9%；女4例，占11.1%，男女比例为8∶1。患者平均年龄44.4岁，年龄最小4岁，最大77岁，其中年龄＜18岁的5例，40岁以上的23例。见表1。

2.3 原患疾病及既往过敏史

36例病例中，包括31例骨折，2例胸腰背部疼痛[3-4]，l例骨折并截瘫[5]，1例腰椎退行性变[4]，1例右侧肺炎、右侧胸腔积液、严重骨质疏松伴骨痛、双膝骨性关节炎[2]。1例有青霉素过敏史[2]，35例无过敏史。

表1 过敏性休克患者的年龄、性别分布

2.4 用药情况

2.4.1 药物剂型36例病例中有24例（66.7%）为注射用骨瓜提取物粉针剂，8例（22.2%）为骨瓜提取物注射液，4例（11.1%）剂型不详。36例均为静脉滴注，使用溶媒为5%葡萄糖注射液，生理盐水或5%葡萄糖氯化钠注射液，其中2例不详。

2.4.2 剂量骨瓜提取物注射液每次用量6 mL～20 mL，注射用骨瓜提取物粉针剂每次用量为50 mg～100 mg，l例未注明剂量，均符合说明书要求。药物来源方面，有23例注明了药品生产厂家与批号，l例注明了生产厂家而无批号，12例既无生产厂家也无批号。其中2例为更换厂家后发生过敏性休克[6-7]。共涉及4个厂家，18个批次的药品。合并用药方面，36例中仅10例提及合并用药，多为头孢菌素和血塞通、七叶皂苷钠等心血管系统药物。

2.5 过敏性休克发生时间

36例过敏性休克中有34例（94.4%）发生于用药过程中，24例(66.7%，包括5例多次用药)发生在用药10 min内，超过30 min的只有1例[3]，2例（5.6%）发生于输注完5 min以内。27例（75.0%）过敏性休克发生在首次用药过程中，9例（25.0%）属于多次用药后。见表2。

2.6 累及系统-器官及临床表现

骨瓜提取物注射剂致过敏性休克主要以心血管系统损害、呼吸系统损害和中枢神经系统损害较多见，见表3。临床主要表现在迅速出现胸闷、心慌、气短、呼吸困难、血压骤降、意识丧失等，符合过敏性休克为速发型过敏反应的特征。病情危重时可危及生命。

表2 过敏性休克发生的时间和连续用药次数分布情况

2.7 治疗及转归

36例患者均发现及时，立即停药并抢救，采取快速吸氧，心电监护，给予地塞米松、肾上腺素、异丙嗪、葡萄糖酸钙、多巴酚丁胺、多巴胺等抗过敏及升压药物对症治疗后，35例症状好转或治愈，1例抢救无效后死亡[8]。

表3 骨瓜提取物注射剂致过敏性休克的临床表现

3 讨论

3.1 过敏性休克与报道时间的关系

骨瓜提取物在近两年引起过敏性休克25例（69.4%），发生数量有增加的趋势，一方面可能是因为该药在临床逐渐推广，使用率增加，另一方面也提示医务人员注意该药引发过敏性休克的风险。

3.2 过敏性休克与患者一般情况的关系

患者中男性比例较高，可能是因为骨折患者以男性居多。年龄方面，18岁以下儿童有5例（13.9%），均为骨折后用药，剂量均符合说明书标示“酌减或遵医嘱”的要求。40岁以上的中、老年人占63.9%（23例），60岁以上年龄占25.0%（9例），这可能是由于老年人器官功能衰退、机体应激能力减低而使其发生骨折的风险增高[9]。36例患者多是因骨或关节疾病而使用骨瓜提取物注射剂治疗，无超适应证用药。过敏史方面，36例中只有1例有青霉素过敏史，其余35例均注明无药物过敏史。说明临床在掌握该药适应证及询问过敏史方面并无不妥。

3.3 过敏性休克与用药情况的关系

36例病例中骨瓜提取物注射液和注射用骨瓜提取物粉针剂均有使用，表明2种剂型都可能诱发过敏性休克，因为没有使用人群基数，无法确定哪种剂型过敏性休克发生率高，但提示临床在使用2种剂型时都要注意过敏性休克的发生。36例患者均采用静脉滴注给药，给药途径和剂量均符合说明书要求。文献所涉及的骨瓜提取物注射剂涵盖了国家食品药品监督管理总局批准的所有厂家（4家），但是有2例为更换厂家后发生过敏性休克，提示临床不可随意更换厂家，确实需要时要密切观察患者反应。有10例注明合并多种药物，该药与其他药物相互作用尚不明确，合并用药可能会增加过敏反应的发生，因此，临床医生应该尽量避免不必要的联合用药[10]。

3.4 过敏性休克与发生时间的关系

骨瓜提取物所致过敏性休克多发生于用药过程中，其中用药10 min内出现的占66.7%，首次用药发生过敏性休克的比例达到了75.0%，这表明骨瓜提取物所致过敏性休克多在短期内发生且首次用药即可能发生，提示医护人员应重点观察患者用药过程中前10 min内的反应，特别是首次用药的患者。另外连续用药5 d以上出现过敏性休克的患者有4例，提醒医护人员对长期使用该药的患者亦需要密切关注。

3.5 过敏性休克发生的机制

说明书记载骨瓜提取物不良反应较少发生，可能出现发热或皮疹，但没有提示过敏性休克。作为一种复方制剂，该药成分复杂，包括多种氨基酸、有机钙、磷离子、骨诱导多肽生物因子，其中多肽作为异种动物蛋白具有较强的抗原性，可能成为变态反应的过敏原。当多肽类进入机体后，可刺激机体免疫系统，导致变态反应发生，也可能为患者对注射剂中其他成分过敏，加之个体差异、敏感体质不同引起过敏性休克[11]。本文中有24例患者使用注射用骨瓜提取物，其辅料中含右旋糖酐40，可引起过敏性休克且有文献报道[12]。另外，制剂稳定性的变化以及在运输、储存、使用过程中任何不当都可能增加有害成分，从而产生不良反应[13]。

综上所述，临床医师必须充分了解骨瓜提取物的特点和使用注意事项，严格按照说明书的适应证和用法用量使用，详细询问患者过敏史，有过敏史及过敏体质者应慎用。用药初期和首次用药时，宜选小剂量缓慢滴注并密切关注患者情况。骨瓜提取物注射剂应单独使用，避免与其他药物配伍，以免发生理化配伍禁忌。用药前要观察药液颜色变化，检查是否有气泡、不溶性微粒及沉淀产生，详细记载相关信息以备查找ADR原因，并尽量使用同一厂家、同一批号药品。临床还应常备一些抗过敏及预防其他可能出现的ADR的药物和设备，如抗组胺药、肾上腺素、地塞米松、氧气等，一旦出现过敏症状，应立即停药，并对症处理。

[1]易丹，唐少龙，陆向红.骨瓜提取物注射液致过敏性休克1例[J].中国药物警戒，2012，9（11）：700.

[2]张艳芝，邢玉柱，陈汛.注射用骨瓜提取物致过敏性休克2例[J].药物流行病学杂志，2013，22（1）：46.

[3]姜永英.注射用骨瓜提取物致过敏性休克3例[J].中国药物警戒，2013，10（3）：188.

[4]张章凤.注射用骨瓜提取物引发过敏反应2例[J].白求恩军医学院学报，2007，5（6）：391.

[5]文海岸.静脉滴注注射用骨瓜提取物致过敏性休克1例[J].中国保健营养，2012，22（8）：2558.

[6]刘俊，鲍海琴，谭艳.1例更换注射用骨瓜提取物厂家引起的过敏性休克患者的观察及护理[J].中国实用护理杂志，2013，29（6）：55-56.

[7]汪炜，刘俊，雷龙.注射用骨瓜提取物致过敏性休克1例[J].中国药师，2013，16（6）：895-896.

[8]邬梅，蒋冬贵.注射用骨瓜提取物致过敏性休克死亡1例[J].临床合理用药杂志，2013，6（22）：97.

[9]汪炜，夏忠诚.老年患者使用中药注射剂安全性分析[J].中国医药，2013，8（2）：259-260.

[10]韩东铁.我院120例中药制剂不良反应报告分析[J].中国药业，2012，21（10）：67-68.

[11]沈剑，张郁，张广琴.注射用骨瓜提取物致过敏性休克1例[J].中国医院药学杂志，2008，28（17）：1527.

[12]张云玲，徐贵丽，尹玉琴.低分子右旋糖酐40致过敏性休克伴高热1例[J].中国药师，2009，12（2）：235.

[13]毕凤兰，张力.中药注射剂安全性问题探讨[J].中国药物警戒，2012，9（2）：89-92.

Literature Analysis of 36 Cases of Anaphylactic Shock Induced by Gugua Extractives

Zhang Mingzhu1，2，He Guangzhao1，Cao Yejun1，He Lixia1，Deng Yuqin1（1 Pharmacy Department of The Fourth People’s Hospital of Changzhou，Jiangsu Changzhou 213032，China；2 Graduate School of Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004）

Objective：To investigate the clinical features and the regularity of anaphylactic shock induced by gugua extractives so as to provide a reference for rational drug use．Methods：To retrieve the case reports of anaphylactic shock induced by gugua extractives by KEY WORDS searching and the data was analyzed statistically.Results：About 29 articles including 36 cases reported the anaphylactic shock caused by gugua extractives.About 25 cases（69.4%）of anaphylactic shock were caused by gugua extractives in the recent two years and 75.0%of anaphylactic shock occurred in the process of the first time using gugua extractives and 66.7%of the reactions happened within 10 minutes of the drug administration. Conclusion：The anaphylactic shock caused by gugua extractives usually occurred in a short time but with critical conditions. It should arouse more attention by clinicians.

Gugua Extractives；Anaphylactic Shock；Adverse Reaction；Rational Drug Use

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.04.001

2013-12-05）

江苏省普通高校研究生科研创新计划项目（CXZZ11_0753）

张明珠，男，硕士，药师。研究方向：临床药学。E-mail：345857018@qq.com

邓玉琴，女，副主任药师。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：czzlyykjyw@163.com