1,5-脱水葡萄糖醇的临床应用及研究进展

邓子玄，周 健，贾伟平

（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重点实验室，上海市糖尿病临床医学中心，上海 200233）

血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分，其结果有助于评估糖尿病患者糖代谢紊乱的程度，制定合理的降糖方案，并指导治疗方案的调整。目前临床常用的血糖监测方法包括自我血糖监测（self monitoring of blood glucose，SMBG），动态血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）、糖化白蛋白（glycated albumin，GA）、和糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。其中反映一段时间血糖水平的指标主要为GA（反映2～3周）和HbA1c（反映2～3个月）。近年来，一个反映更短时间（1～2周）血糖水平的指标——1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-anhydroglucitol，1,5-AG）开始受到大家的关注。2003年美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准将其作为短期血糖监测的指标，近几年的研究亦表明1,5-AG在反映餐后血糖波动方面具有优势。本文就1,5-AG的代谢特点、临床应用及研究进展作一综述。

1 1,5-脱水葡萄糖醇的代谢特点

1,5-AG是呋喃葡萄糖的C1-脱氧形式，主要来源于食物，存在于人体的血液、脑脊液中，并在体内形成稳定的贮存池，体内含量约500～1000mg，并通过尿液排泄[1,2]。1,5-AG并不参与其他生理活动，健康状态下，体内各组织间1,5-AG水平浓度相对稳定[3]。体内99.9%的1,5-AG通过肾重吸收，但重吸收过程可以被葡萄糖竞争性抑制[1]。当血糖水平超过肾糖阈时，1,5-AG的重吸收减少，导致1,5-AG从尿液中排出，此时血清1,5-AG水平明显减少[2,4]。

1,5-AG在人体中的代谢模型由Yamanouchi等[1,2]提出，并由Stickle等[3]予以完善。Stickle构建了一个质量平衡模型。通过口服葡萄糖耐量试验中同步测定血清、尿液中1,5-AG和葡萄糖浓度发现，当血糖浓度未超过肾糖阈时，＞99%的1,5-AG可通过肾小管重吸收。当血糖升高导致1,5-AG的重吸收受抑制时，血清1,5-AG浓度迅速下降，并在数天内达到生理耗尽状态。其浓度变化的半衰期与血糖浓度负相关，当血糖浓度＞10.0mmol/L时，1,5-AG浓度变化的半衰期＜10d。另一方面，由于1,5-AG的补充速度（绝大部分来源于食物）与体内总量的巨大差距，从耗尽状态恢复至平衡状态需＞5周时间，使得短期（＜10d）内1,5-AG变化可以视为仅由血糖升高引起。2004年Nowatzke等[5]的研究提示血清1,5-AG的含量在美国健康人群中分别为（18.05±11.25）（女性）和（21.35±10.65）mg/L（男性）（GlycoMark试剂盒，Tomen America Inc.）。孙杰等[6]通过281名中国正常人群的研究得到的1,5-AG的正常参考值为68～251µmol/L，其中男性80～267，女性66～206µmol/L（浙江夸克生物科技有限公司试剂盒）。上述研究均发现相同年龄段、体质量指数区间男性1,5-AG水平明显高于女性。

2 1,5-脱水葡萄糖醇的临床应用

2.1 1,5-AG在评估短期血糖控制水平的应用

高血糖时，血清1,5-AG水平将明显下降。在血糖得到控制后，血清1,5-AG水平每天恢复约0.3mg/L，该速度与血清1,5-AG浓度、种族、饮食习惯等因素相关[7]。McGill等[8]选取了77例HbA1c水平＞7%的糖尿病患者（55例2型糖尿病，22例1型糖尿病）并随访患者接受药物和饮食治疗后的血糖水平。发现1,5-AG水平与HbA1c及果糖胺（fructosamine，FA）变化密切相关，且第2周时1,5-AG、FA的改变幅度分别为93%及-7%。而HbA1c水平直到第4周才出现显著差异。第8周时89.6%的患者1,5-AG水平变化与HbA1c水平一致。由此可说明在糖尿病治疗过程中，1,5-AG的变化更早更明显，较其他指标能更早地反映患者的血糖变化。

2.2 1,5-AG在评价血糖波动方面的应用

2006年Dungan等[9]在32例HbA1c水平6.5%～8.0%的1型及2型糖尿病患者中进行前瞻性随访研究，入选患者在开始研究前6个月间治疗方案没有改变，同时HbA1c水平变化＜0.5%。研究中患者连续佩戴6d CGM记录血糖变化，并在研究前和第4，7天检测患者1,5-AG，HbA1c和FA的水平，发现1,5-AG水平（r＝-0.45，P＜0.01）与AUC-180的相关性较HbA1c（r＝0.33，P＝0.057）及FA（r＝0.38，P＝0.88）更佳。1,5-AG与餐后血糖平均峰值的相关性（r＝-0.54，P＜0.01）也优于HbA1c（r＝0.40，P＝0.03）和FA（r＝0.32，P＝0.07）。Kim等[10]、Sun等[11]、Wang等[12]分别在韩国及中国2型糖尿病人群中应用类似的方法比对了1,5-AG、HbA1c与CGM结果等血糖波动指标的相关性，并均得到了1,5-AG在反映血糖波动、尤其是高血糖事件上较HbA1c和GA更准确，更灵敏。上述研究表明1,5-AG在反映餐后血糖波动方面具有优势，特别是对于HbA1c水平＜8%的患者，由于餐后血糖是影响其血糖波动最主要的因素，检测1,5-AG能较好地反映患者餐后血糖是否控制良好。

2.3 1,5-AG在特殊人群中的应用

2.3.1 1,5-AG在孕妇中的应用 尽管孕期肾糖阈下降影响了1,5-AG的血清浓度，但通过检测1,5-AG在孕妇中的动态变化，仍然能提供HbA1c和SMBG不能发现的血糖信息，指导血糖控制。Nowak等[13]在82例1型糖尿病孕妇中采集3个孕期的1,5-AG、HbA1c及新生儿体质量等数据，同时收集58例孕妇的连续3d的CGM数据。结果发现，与HbA1c相比，1,5-AG和血糖＞7.8mmol/L的曲线下面积（r＝-0.66，P＜0.01）、平均最高血糖（r＝-0.54，P＜0.01）等反映高血糖的指标关系更为密切；同时第3孕期的1,5-AG水平是预测巨大儿（出生体质量＞第90个百分位数）最有效的指标。Dworacka等[14]在55例妊娠糖尿病或2型糖尿病合并妊娠的患者中也得到了类似的结论，即1,5-AG与平均最高血糖、血糖波动等指标的相关程度较HbA1c更为密切。

2.3.2 在青少年人群中的应用 Nguyen等[15]分析了10例HbA1c＜8.0%的1型糖尿病患者与10名健康儿童的1,5-AG水平，发现1型糖尿病患儿的1,5-AG水平[（4.75±2.95）mg/L]低于正常儿童[（24.60±3.99）]mg/L，且差异有统计学意义（P＜0.01）。但另一方面，Beck等[16]比较了26例青年1型糖尿病患者的CGM数据与相应的1,5-AG及HbA1c水平，1,5-AG与AUC-180的相关性并不比HbA1c更好。两个研究由于样本量较小，因此还需要更多研究来判断1,5-AG在青少年糖尿病患者中的应用价值。

2.3.3 在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者中的应用 Kim等[17]在一项涉及269名2型糖尿病患者的横断面研究中，根据肾脏病膳食改良试验（Modification of Diet in Renal Disease，MDRD）公式的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）将受试者分为肾功能正常组，CKD1−2期，CKD3期，CKD4−5期各组，并检测各组患者的1,5-AG水平。多元逐步回归分析显示1,5-AG在对照组、CKD1−3期的患者中受HbA1c、年龄、糖尿病病程、空腹血糖等影响，但在CKD4−5期患者中发现，eGFR为1,5-AG的独立影响因素。由此提示当CKD进展至CKD4−5期时1,5-AG因eGFR严重下降失去反映血糖变化的作用。1,5-AG在轻至中度肾功能不全的2型糖尿病人群中，可能仍具有较好的应用价值。

2.3.4 在特殊类型糖尿病患者中的应用 Koga等[18]发现暴发性1型糖尿病患者与2型糖尿病患者相比，1,5-AG水平明显降低（＜5.0mg/L），而HbA1c水平则无明显差异，并由此提出1,5-AG可用于鉴别暴发型1型糖尿病和2型糖尿病。Skupien等[19]检测了33名青年人中的成年发病型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）患者、43例2型糖尿病患者和47名健康人的1,5-AG水平，提出HbA1c水平在6.5%～9.0%的前提下，将1,5-AG＜6.5mg/L作为肝细胞核因子1α基因突变的MODY患者的筛查指标，其敏感性为85.7%，特异性为80.0%。Pal等[20]检测各种类型糖尿病患者的1,5-AG水平发现，校正HbA1c水平后，葡萄糖激酶基因突变导致的MODY患者与其他类型糖尿病患者存在差异，特别是由肝细胞核因子1α基因突变引起的MODY患者，提示检测1,5-AG有助于葡萄糖激酶基因突变导致的MODY患者与其他类型的糖尿病患者相鉴别。

2.4 1,5-AG与糖尿病慢性并发症的关系

Kim等[21]开展的横断面研究发现，在1,5-AG水平较低（＜10.0mg/L）的患者比HbA1c＜8%但1,5-AG＞10.0mg/L的患者更易得糖尿病性视网膜病变，而糖尿病性视网膜病变的发生率在HbA1c＞8%与HbA1c＜8%而1,5-AG＞10.0mg/L的人群中无显著差异，提示1,5-AG可能与糖尿病性视网膜病变有着密切关系，特别是血糖控制一般的糖尿病患者。Selvin等[22]也就1,5-AG和糖尿病性视网膜病变的关系得出了类似结论，同时还报道了1,5-AG与蛋白尿之间存在相关性。

冠状动脉等大血管粥样硬化与餐后高血糖密切相关[23,24]，目前研究表明，这可能是由于周围组织中免疫细胞浸润导致炎性反应造成的，而T细胞是粥样硬化过程中首批浸润大动脉内膜的细胞之一。由此认为，引起外周血淋巴细胞异常分布的原因与动脉粥样硬化的发生、发展有关。Dworacka等[25]发现，1,5-AG与外周血中CD4+和CD8+细胞的异常分布存在相关性，且此相关性高于HbA1c和空腹血糖。Ohira等[26]发现，糖尿病患者治疗方案变化时，1,5-AG的变化与心踝指数这一反映血管硬化的指标密切相关。Watanabe等[27]进行了1项11年的前瞻性队列研究，发现在以1,5-AG水平为分组条件（男性以14.0和24.5mg/L为分界点）的3个人群中，经校正年龄、体质量指数、高血压、血脂、eGFR、HbA1c等因素后，1,5-AG水平为心血管疾病的独立危险因素，并认为在心血管病高危人群中，监测血清1,5-AG水平有助于早期发现心血管疾病。

3 1,5-脱水葡萄糖醇的局限性及研究方向

目前初步研究表明，1,5-AG作为血糖监测指标存在以下局限性。（1）1,5-AG适合于个体短期血糖水平变化的评估，但由于个体之间肾糖阈水平差异较大，因此1,5-AG可能不适合个体之间血糖水平的比较，因此可能难以应用于人群进行糖尿病的筛查和早期诊断。（2）不论是单独应用还是与HbA1c联合应用，1,5-AG能否有助于提高血糖控制水平，甚至降低糖尿病并发症的风险尚无定论。因此，未来1,5-AG的研究方向可能包括以下几方面。（1）进一步探讨1,5-AG和糖尿病慢性并发症的关系，明确根据1,5-AG水平指导治疗所能带来的临床益处，即是否能提升糖尿病管理的水平以及在卫生经济学方面是否有益处。（2）明确1,5-AG较其他血糖指标如GA和HbA1c的优势，并确定临床的适用人群。（3）明确1,5-AG的影响因素，如受肾糖阈影响的大小。（4）通过多中心大样本研究，建议制定1,5-AG的正常参考值，并分析1,5-AG男女差异的机制。（5）进一步探索利用1,5-AG的代谢特点，应用于特殊类型糖尿病的诊断或疗效评估。

4 小 结

1,5-AG由于其代谢过程的特殊性，监测其血清浓度变化，能够相对快速地反映患者短期（1～2周）血糖的变化，同时1,5-AG较HbA1c和GA在反映餐后血糖波动方面更具优势。目前在糖尿病管理中，1,5-AG可作为辅助的血糖监测指标指导调整治疗方案（图1）[28]。

图1 1,5-AG应用于临床决策的流程图Figure 1 Proposed algorithm for 1,5-AG in clinical treatment decisions

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