中药治疗黄体功能不足循证评价

李雨璘，尹巧芝

(1.成都中医药大学 第二临床医学院，四川 成都 610041；2.成都中医药大学第二附属医院，四川成都 610041)



中药治疗黄体功能不足循证评价

李雨璘1，尹巧芝2

(1.成都中医药大学 第二临床医学院，四川 成都 610041；2.成都中医药大学第二附属医院，四川成都 610041)

目的：系统评价中药治疗女性黄体功能不足的疗效与安全性。方法：计算机检索中文数据库CBM、CNKI、VIP数据库收录的中医药治疗黄体功能不足的文献，筛选合格随机对照试验。对纳入研究的质量进行评价和统计分析。结果：共纳入23篇文献，其中黄体功能不足性不孕14篇，黄体功能不足导致的功能失调性子宫出血、先兆流产、经期延长各1篇，各症状合并的文献6篇。纳入研究存在发生偏倚的风险，Meta分析结果显示：①不孕症：纳入16组数据，中药总有效率优于西药[OR=1.15，95%CI(1.09～1.22)]，妊娠率优于西药[RR=1.63，95%CI 1.43～1.85]；②合并症状：纳入6个RCT，中药总有效率优于西药[OR=1.38，95%CI(1.14～1.68)]；③其他症状：三种症状各纳入1篇，中药治疗功能失调性子宫出血、先兆流产、经期延长与西药对比治疗效果无显著性差异。结论：现有研究显示中药治疗黄体功能不足导致的不孕症等各种表现症状有一定疗效，且安全性好。但纳入研究间存在异质性和发生偏倚的高度风险，影响结果的真实性和可靠性，故应谨慎看待结果。仍需高质量、多中心的随机对照研究为中药治疗黄体功能不足的疗效提供更真实、可靠的证据。

中药；黄体功能不足；系统评价；Meta分析

黄体功能不足(luteal phase defect，LPD)，也称为黄体功能不健、黄体功能不全或黄体期缺陷，是指黄体发育不良或过早退化使孕酮分泌不足，或子宫内膜对P反应性降低而引起的分泌期子宫内膜发育迟缓或者停滞，或基质和腺体发育不同步[1]。黄体功能不足可表现为出现月经先期、月经频发、月经量多、不孕或反复自然流产[2]。

在我国，中药治疗女性黄体功能不全有着悠久的历史，大量临床研究报告了用中药治疗的疗效，但各研究的样本量有限、结论不一致、质量良莠不齐，影响临床医学决策。目前为止，国内外还缺乏对这些研究严格系统的评价，对其疗效及安全性尚不能完全肯定。因此，本研究采用系统评价和Meta分析方法，通过对相关文献的收集及系统评价，以期了解中药治疗黄体功能不足的疗效及安全性，为中药的应用和推广提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 纳入所有涉及中药治疗黄体功能不足的随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 黄体功能不足的患者，包括黄体功能不足性不孕、黄体功能不全性经期延长、黄体功能不全导致的先兆流产、月经先期、子宫出血等。

1.1.3 干预措施 中药(包括各种单剂、复合制剂等)与西药对比治疗黄体功能不足。

1.1.4 结局指标 ①有效率：(治愈+显效+有效)/每组例数；②妊娠率：1年内出现停经，经妊娠试验或B超检查确诊已妊娠者；③不良反应发生情况。

1.2 排除标准

①非英文和非中文文献；②符合纳入标准，但无数据可提取的文献。

1.3 文献检索

1.3.1 检索词 黄体功能不足、黄体功能不全、黄体功能不健、黄体期缺陷。

1.3.2 数据库 CBM：1982—2013年9月；CNKI：1980-2013年9月；VIP：1989—2013年9月。

1.3.3 检索策略 根据所检索的数据库特点，采用上述检索词制定相应的检索式。限中文文献和人体研究。

1.4 文献筛选

每篇文献由两名研究人员独立筛选，确定可否纳入。如意见不一致，双方讨论，必要时由第三方仲裁。

1.5 文献资料提取

采用经预试的数据提取表，由两名评价员独立提取。如果意见不一致，双方讨论决定。提取的信息主要包括文献基本情况、研究对象、干预措施和研究结果四个方面。

1.6 纳入研究质量评价

根据Cochrane评价员手册5.0评价纳入文献的偏倚风险评价纳入研究[3]。评价内容包括：随机分配方案产生、分配方案隐藏、盲法、数据的完整性和选择性报告。

1.7 资料分析

资料分析包括定性分析和定量分析两部分。

1.7.1 定性分析 列表总结每个临床研究的特征，帮助浏览纳入研究情况、研究方法的科学性和不同研究间的差异，计划定量合成和结果解释。

1.7.2 定量分析 采用Cochrane协作网RevMan 5.0软件进行统计分析。效应量选择：采用相对危险度(RR)合成效应量，并计算95%可信区间(95%CI)。异质性检验：采用χ2检验评估各研究间的异质性，检验水准α=0.1。当P>0.1时，表示各研究间异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1时，表示各研究间异质性有统计学意义，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta 分析：固定效应模型Meta 分析采用方差倒置法合并效应量，随机效应模型采用DerSimonian & Laird法合并效应量。发表偏倚：采用漏斗图检验主要效应指标，鉴定是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究筛选

将计算机检索和参考文献追踪获得的相关文献导入EndnoteX6软件管理。3个数据库检索结果合并剔重共761篇文献，阅读题目和摘要排除672篇，全文排除66篇，最终纳入23篇文献。

2.2 纳入研究特征

2.2.1 黄体功能不足性不孕 纳入14篇文献(见表1)。研究对象：共1157例，年龄范围22～43岁，病程1～10年不等。干预措施：2篇研究为促黄体汤[4,9]，3篇补肾养肝中药[6,10,12]，3篇提及中药复方[7-8,14]，2篇中医调周治疗[16]，孕康口服液[5]、促排卵汤[11]、养心育肾颗粒[13]、温冲汤[15]各1篇。结局指标：总有效率、妊娠率。

2.2.2 症状合并的黄体功能不足 纳入6篇研究(见表1)。研究对象：共427例，年龄范围19～40岁，病程9个月至8年不等。干预措施：健黄体汤[21]、补冲丸[22]、复方玄驹胶囊[23]、加味归肾丸[24]、补冲丸II号[25]、补肾助孕方[26]各1篇。结局指标：总有效率。

2.2.2 其他 黄体功能不足导致的功能失调性子宫出血[18]、先兆流产[19]、经期延长[20]各1篇(见表1)。

2.3 偏倚风险评估

2篇文献[14,23]描述了产生随机分配序列的方法，其他21篇只提到随机分配研究对象，未描述产生随机分配序列的方法；23篇文献中无一篇描述分配方案隐藏方法和是否采用盲法；所有文献数据完整且都不存在选择性报告的问题。

2.4 统计分析结果

2.4.1 Meta分析

(1)黄体功能不足性不孕症。中药治疗黄体功能不足导致的不孕症研究共13篇[5-17]，其中每项都报告了有效率和妊娠率。合并不孕症及其他症状的研究中有3篇研究[18,22-23]报告了妊娠率。①妊娠率：16项研究报告了中药治疗黄体功能不足性不孕症的妊娠率，分类变量的研究数据显示，各研究间无统计学异质性(I2=12%，P=0.31)，固定效应模型Meta分析显示，中药治疗黄体功能不足性不孕症优于传统西药(RR=1.63，95%CI 1.43～1.85)。②有效率：14项研究报告了中药治疗黄体功能不足性不孕症的有效率，分类变量的研究数据显示，各研究间无统计学异质性(I2=26%，P=0.17)，固定效应模型Meta分析显示，以有效率为指标的中药治疗黄体功能不足性不孕症优于传统西药(RR=1.15，95%CI 1.09～1.22)。

表1 纳入研究资料情况

(2) 合并症状的黄体功能不全。中药治疗合并症状的黄体功能不足的研究共6篇[21-26]，均报告了有效率。分类变量的研究数据显示，各研究间存在统计学异质性(I2=66%，P=0.01)，随机效应模型Meta分析显示，中药治疗合并症状的黄体功能不足优于西药(RR=1.38，95%CI 1.14～1.68)。

(3) 其它症状。中药治疗黄体功能不足导致的功能失调性子宫出血、先兆流产和经期延长各纳入1篇文章，结果均显示治疗组与西药对照组无显著性差异。

2.4.2 敏感性分析

对主要结局黄体功能不足性不孕症的指标有效率和妊娠率进行敏感性分析。①妊娠率：去掉极大值[22]，研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.57)，固定效应模型Meta分析显示，中药组妊娠率优于西药组(R=1.53，95%CI 1.33～1.76)；②有效率：去掉极大值[4]，研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.72)，固定效应模型Meta分析显示，中药组有效率优于西药组(R=1.18，95%CI 1.10～1.27)。

对合并结局的黄体功能不足的指标有效率进行敏感性分析，去掉极大值[22]，研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.43)，固定效应模型Meta分析显示，中药组总有效率优于西药组(R=1.30，95%CI 1.16～1.45)。

2.4.3 亚组分析

(1)黄体功能不足性不孕症有效率指标。按对照药物不同进行亚组分析，中药与克罗米芬(RR=1.10，95%CI 0.98～1.23)、黄体酮(RR=1.38，95%CI 0.97～1.97)、HCG(RR=1.38，95%CI 0.52～3.61)对照治疗黄体功能不足性不孕症的结果无统计学意义，其余亚组对照黄体酮与HCG联用(RR=1.28，95%CI 1.11～1.48)、克罗米芬与HCG联用(RR=1.11，95%CI 1.04～1.20)，结果显示中药治疗优于西药(见图1)。

(2)黄体功能不足性不孕症妊娠率指标。按对照药物不同进行亚组分析，中药与克罗米芬(RR=1.25，95%CI 0.99～1.58)、HCG(RR=1.38，95%CI 0.52～3.61)、黄体酮(RR=3，95%CI 0.99～1.58)对照治疗黄体功能不足性不孕症的结果无统计学意义，其余亚组对照克罗米芬与HCG联用、黄体酮与HCG联用、烯丙雌醇，结果均显示中药治疗优于对照西药(见图2)。

2.5 发表偏倚

2.5.1 中药治疗黄体功能不足性不孕症 对结局指标为总有效率，16个RCT制作漏斗图，结果显示漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚；对结局指标为妊娠率，14个RCT结果显示漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。

2.5.2 中药治疗合并症状的黄体功能不足 纳入文献均未超过10篇，不适宜做漏斗图。

3 讨论

3.1 中药治疗黄体功能不足性不孕症

14项[4-17]中药治疗LPD不孕症的随机对照试验有效率结局数据和16项[5-18,22-23]妊娠率结局数据的Meta分析结果均显示，中药治疗LPD不孕症优于西药，且同质性较好。但不同指标中药与西药对照治疗LPD的疗效存在差异，不同西药对照其疗效也存在差异，分析其原因，与西药治疗LPD不同疗效有关，也可能与研究对象年龄、基础疾病病程、样本量差异相关。

图1 中药与不同西药对照治疗黄体功能不足性不孕症的Meta分析(有效率)

3.2 中药治疗合并症状的黄体功能不足

6篇[21-26]随机对照试验的系统评价和Meta分析结果显示，中药治疗LPD优于西药。但研究间存在异质性，其原因可能为不同研究中：①纳入研究的对象年龄不同；②疾病表现症状不一致；③病程存在差异，从9个月到8年不等；④治疗时间不一致，3个月到1年不等。

3.3 中药治疗黄体功能不足的其他表现症状

中药治疗LPD导致功能失调性子宫出血、先兆流产和经期延长的结局指标，均只纳入1个研究，故难以进行比较。

3.4 纳入研究的偏倚风险

本研究纳入的随机对照试验有发生偏倚的高度风险。纳入研究提供的方法学信息有限，如随机分配序列产生的方法、分配方案隐藏和盲法的具体实施细节，均未详细描述，影响判断偏倚大小和结果的真实性。评估偏倚风险的几个方面中，纳入研究的数据完整性和选择性报道研究结果较完善，而随机分配序列产生方法、分配方案隐藏和盲法三个方面不完善。

3.5 对临床实践的意义

本系统评价显示：①中药治疗黄体功能不足性不孕症优于西药，且安全性较好；但纳入研究的样本量偏小、质量偏低，在一定程度上影响到研究结果的真实性和可靠性。②中药治疗症状合并的黄体功能不足优于西药，且安全性较好；但各研究间存在统计学异质性及纳入研究质量偏低，影响研究结果的真实性和可靠性。③中药治疗黄体功能不足的其他症状，包括功能失调性子宫出血、先兆流产、经期延长，与西药对照治疗无显著性差异，因各纳入1个RCT，需进一步对照验证其疗效。多数研究[4-7,9-14]报告中药治疗黄体功能不足无不良反应或不良反应轻微。

克罗米芬、黄体酮等西药是临床治疗黄体功能不足常用的方法，疗效肯定，但有卵巢过度刺激等不良反应，尤其对妊娠患者无B超监测条件下应用不够安全。中医认为肾虚是导致女性黄体功能不足的主要原因。女性生殖功能与肝的关系密切，肝郁干扰肾轴的功能，从而影响“肾主生殖”，使肾的闭藏功能失调，导致LPD的发生。中药治疗可采用补肾养肝法，同时根据中医症状分型辨证用药。现代药理研究证明，补肾药可使血清性激素含量增加，FSH、LH在排卵期形成高峰，促使排卵、着床，具有促进黄体功能，改善子宫内膜血流，促进内膜生长的作用；补肾养肝药可降低血液黏度，改善微循环，从而起到促进卵巢功能，调经助孕的作用。

图2 中药与不同西药对照治疗黄体功能不足性不孕症的Meta分析(妊娠率)

3.6 对今后研究的意义

本系统评价纳入的随机对照试验在严格随机、双盲、严格随访等方面还有欠缺，在以后的研究中尚需要设计良好的随机、双盲、安慰剂对照试验对其疗效进一步加以证实。今后的研究应统一诊断标准、干预措施和判效标准，严格执行随机分配方法、分配方案隐藏和盲法，提高研究质量，减小偏倚风险，为中药治疗黄体功能不足的有效性和安全性提供更真实、可靠的证据。

[1] 罗丽兰.不孕与不育[M].北京:人民卫生出版社,2009:281.

[2] 杨洪伟,沈坚华.沈坚华治疗黄体功能不全的临证经验[J].世界中西医结合杂志,2010,5(7):567-568.

[3] HIGGINS JPT, GREEN S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1 [updated September 2008] [R].The Cochrane Collaboration, 2008.

[4] 张海峰.自拟促黄体汤治疗黄体功能不足不孕症22例[J].浙江中医杂志,1997,32(12):539.

[5] 陈左英,金庆跃,赵敏珍,等.孕康口服液与hcg配对治疗黄体功能不全[J].现代中西医结合杂志,2002,11(16): 1538-1539.

[6] 毕焕英.补肾养肝法治疗黄体功能不健性不孕临床观察[J].北京中医药大学学报：中医临床版,2003,10(1): 11-12.

[7] 彭宝珍,顺惠芳.中药复方治疗黄体功能不全致不孕症170例[J].第四军医大学学报,2005,26(22):2078.

[8] 刘碧娟.中药治疗黄体功能不足型不孕症临床观察[J].实用中医药杂志,2007,23(9):553.

[9] 刘碧娟.中药治疗黄体功能不全43例临床观察[J].长春中医药大学学报,2008,24(6):725-726.

[10] 黄邦萍,刘维,尹丽,等.补肾养肝汤治疗黄体功能不健性不孕32例临床观察[J].四川中医,2009,27(5): 96-97.

[11] 华彩凤.促排卵汤治疗黄体功能不全性不孕26例临床观察[J].吉林医学,2010,31(21):3539.

[12] 杨洪伟,沈坚华,黄雪颜.补肾调肝方治疗黄体功能不全性不孕30例[J].湖南中医杂志,2010,26(4):78-80.

[13] 李勇生,邹一先,阳盛华.养心育肾颗粒治疗卵泡发育不良型黄体功能不全性不孕症临床研究[J].上海中医药杂志,2010,44(4):47-49.

[14] 武增春.中药治疗黄体功能不全性不孕症60例[J].中国民间疗法,2010,18(9):29.

[15] 张珊华,杨锦清.温冲汤治疗黄体功能不全所致不孕症38例临床观察[J].内蒙古中医药,2011,30(14): 7-8.

[16] 黄习韬,唐薇.中医调周治疗黄体功能不健不孕临床观察[J].中国卫生产业,2011,8(12Z):133-134.

[17] 高秀玲,刘微微.补肾调周法治疗黄体功能不全性不孕症的临床观察[J].四川中医,2012,30(12):94-96.

[18] 高学娟,丛惠芳,王晓滨,等.健黄体汤治疗肾虚肝郁型黄体功能不全的临床研究[J].山东中医杂志,2008,27(7):451-452.

[19] 吴林玲,夏阳,王喜,等.补冲丸治疗肾阳虚型黄体功能不全的临床研究[J].中国中医药科技,2008,15(2): 88-89.

[20] 侯雁.补肾固冲汤治疗黄体功能不足型功能失调性子宫出血30例[J].中国民间疗法,2009,17(7):25-26.

[21] 孙振高,连方,张建伟,等.复方玄驹胶囊治疗肾阳虚型黄体功能不健的临床研究[J].世界中西医结合杂志,2009,4(11):799-801.

[22] 赵红艳,罗颂平,曾蕾.加味归肾丸治疗肾虚黄体功能不足40例疗效观察[J].云南中医中药杂志,2011, 32(7):41-42.

[23] 刘为桥.补冲丸Ⅱ号治疗肾虚肝郁型黄体功能不全的临床观察[J].广西中医药,2012,35(4):18-20.

[24] 庞云.黄体酮与保胎灵治疗黄体功能不全导致先兆流产的临床疗效[J].中国医药指南,2012,10(27): 99-100.

[25] 沈卉.“补肾助孕方”治疗黄体功能不全30例临床研究[J].江苏中医药,2013,45(2):27-28.

[26] 刘玉芳,孙海峰.胶艾汤加减治疗黄体功能不全性经期延长30例[J].中医药学报,2012,40(6):106-107.

(责任编辑：王尚勇)

Efficacy and Safety of Traditinal Chinese Medcine for Luteal Phase Defect: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials

Li Yulin1，Yin Qiaozhi2

(1.Second Clinical Medical College，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610041，China；2.Second Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610041，China)

Objective:To assess the efficacy and safety of Traditional Chinese Medicine in treating luteal phase defect(LPD).Methods:Based on the principles and methods of Cochrane systematic reviews, we searched CBM, CNKI, VIP database to identify randomized controlled trials (RCTs) of LPD. We assessed the risk of bias of the included RCTs and used The Cochrane Collaboration’s software to analysis.Results:We included 23 RCTs, of which there were 14 RCTs on Luteal insufficiency infertility, 3 RCTs on dysfunctional uterine bleeding, threatened abortion or menstruationboth, 6 RCTs on other symptoms of LPD.Most of the included studies were of low quality with a high risk of bias. ①terility: Meta-analysis showed that TCM for LPD had a higher total effective rate compared with west medicine (OR 1.15, 95%CI 1.09 to 1.22) , and higher pregnancy(RR=1.63，95%CI 1.43 to 1.85).②Other symptoms: Meta-analysis showed that TCM for LPD had a higher total effective rate compared with west medicine (OR=1.38，95%CI 1.14 to 1.68).③dysfunctional uterine bleeding, threatened abortion and menstruationboth: One RCT reported these symptoms in each other that there is no difference between TCM and west medicine for LPD.Conclusion:Current evidence demonstrates that TCM is effective and safe in treating terility and other symptoms of LPD. However, the results should be interpreted with caution because of the heterogeneity among the included studies and the high risk of bias. High quality RCTs with large samples are needed to further prove its effectiveness and safety.

Traditinal Chinese Medcine; Luteal Phase Defect; Systematic Review; Meta-analysis

2014-01-09

李雨璘(1986-)，女，硕士，成都中医药大学助教，研究方向为流行病学与循证医学。

尹巧芝(1977-)，女，博士，成都中医药大学第二附属医院副教授，研究方向为中医妇科学。

R271.9

A

1673-2197(2014)08-0030-05