十一酸睾酮联合左卡尼汀口服液治疗男性少弱精症的临床研究

刘 超 陈涤平阿布来提•买买提明 许 鹏 王玉杰 张发东 于 涛

新疆医科大学第一临床医学院泌尿中心男性科 （新疆 830011）

十一酸睾酮联合左卡尼汀口服液治疗男性少弱精症的临床研究

刘 超 陈涤平*阿布来提•买买提明 许 鹏 王玉杰 张发东 于 涛

新疆医科大学第一临床医学院泌尿中心男性科 （新疆 830011）

据报道，世界范围内约有15%～20%的育龄夫妇不能生育，且近半个世纪以来，随着全球污染问题的日益严重，社会竞争压力的日趋增加，生活步伐节奏的不断加快，男性生殖健康正受到严重威胁，男性精子数量几乎减少了一半，并且，还以每年2.1%的速度在减少[1]。近年来，随着少弱精子症患者日益增多，临床上有关少弱精子症的治疗药物不断出现，但临床疗效参差不齐，尚不尽如人意[2]。随着十一酸睾酮在男科临床中的广泛应用，2009年何学酉等[3]，2012年房磊臣等[4]相继通过研究发现小剂量雄激素补充治疗可显著改善特发性少弱精子症患的精液量、精子密度、精子活动力及精子存活率，从而提高配偶的妊娠率，具有显著的临床意义。2004年以来，Lenzi等[5]和Cavallini等[6]以及2010年柳建明等[7]相继通过实验研究表明左旋肉碱可显著提高每次射精中前向运动精子和运动精子总数，对男性少弱精子症有一定疗效，但目前我们尚未发现将十一酸睾酮与左卡尼汀口服液联合用药的疗效报道，因此我院男科门诊自2011年11月至2012年10月进行了十一酸睾酮联合左卡尼汀口服液治疗男性少弱精子症的临床研究，结果发现疗效好于单一用药，现报告如下。

材料与方法

一、对象与方法

1. 试验方法：采用开放性、自身前后对照的临床研究。

2. 试验过程：通过门诊3次精液常规检查确定为少弱精子症且未口服药物治疗至少1个月的患者为符合入选标准，纳入试验对象，分别给予相关口服药物治疗，于1个月、2个月和3个月后（禁欲5～7d）按时复查精液常规，进而评价药物疗效。

3. 给药方案：A组给予安慰剂（淀粉胶囊）40mg，bid；B组给予口服十一酸睾酮（安特尔）40mg，bid；C组给予左卡尼汀口服液（东维力）10ml，tid；D组给予十一酸睾酮（安特尔）bid联合左卡尼汀口服液（东维力）10ml，tid。4组试验对象均连续治疗3个月。

二、病例选择

1. 入选标准：（1）夫妇婚后同居1年以上，性生活正常而未采取任何避孕措施，由于男方的原因造成女方不孕，女方的生殖功能检查正常；（2）男科外生殖器检查正常，无明显异常；（3）年龄控制在25～35岁；（4）按相关文献要求，根据WHO第五版人类精液检查与处理实验室手册：符合少弱精子症的诊断标准：精子浓度＜15×106/ml，精子存活率＜58%， 总活力（前向运动精子+非前向运动精子即PR+NP，%）精子＜40%或PR级精子＜32%[8]。但所有患者的精液量＞2ml；（5）受试者在观察前1个月内未用改善精子数目或活力的中西药物。

2. 排除标准：（1）年龄＜25岁或＞35岁，由于女方原因导致不孕的疾病；（2）严重少弱精子症（精子密度＜5×106/ml或精子存活率＜10%或精子活力＜10%）及死精子症患者； （3）勃起功能障碍、逆行射精或不射精患者；精索静脉曲张及睾丸发育不良（睾丸体积小于12ml）患者；（4）精液细菌培养阳性，或沙眼衣原体、解脲支原体、人型支原体阳性患者；（5）内分泌检测有明显性腺功能异常及染色体核型异常者；（6）服用影响生精功能及精子活力的药物者；（7）合并心血管、肝、肾和造血系统严重原发性疾病，精神病患者；（8）过敏体质或对本药有过敏者；（9）不符合纳入标准、未按规定用药、无法判断疗效或资料不全，影响疗效或安全性判断的患者。

三、一般资料

门诊患者120例按1:1:1:1比例随机（按抽签法，编号1-120号将符合纳入标准的患者根据抽签号码除以4，根据余数不同将患者分为4组）将患者分为A、B、C、D 4组。4组患者均为汉族男性。年龄为25岁至40岁之间，平均35岁，不育时间为2年至12年之间，平均6年，4组受试者年龄、不育时间经治疗前统计分析差异无统计学意义（P＞0.05）。

四、疗效观察指标

主要疗效指标为精子密度、精子存活率、精子总活力；次要疗效指标为PR精子、精液量。

疗效标准：显效为但经治疗后精子浓度＞15× 106/ml，精子存活率＞58%，精子总活力＞40%或PR精子＞32%；好转为治疗后精子浓度较前提高≥5× 106/ml，或精子存活率提高≥10%，或PR精子较前提高≥10%（其中至少有一项指标符合）；无效为精液参数改变甚微（精子浓度较治疗前变化＜5×106/ ml，精子存活率较治疗前变化＜10%，PR精子较治疗前变化＜10%，需同时满足这3项指标），无改变或精液参数下降。

五、统计学方法

采用SPSS13.3软件包进行统计分析，经配对t检验，分别比较各组治疗前、后各项观察指标的差异；经x2检验，比较B、C、D三组治疗疗效的差异；同时经x2检验分别比较B、C两组治疗疗效同D组的差异；经配对t检验，比较D组治疗后3个月时同治疗后1个月，2个月时各项观察指标的差异，治疗2个月时同治疗1个月时各项观察指标的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

本次实验120例患者中，共有16例因失访或因与药物无关的原因未完成观察，最终有104例完成了临床研究（A组25例，B组26例，C组26例，D组27例）。

1. A组患者治疗后较治疗前各相关指标间无明显统计学差异（P＞0.05）；B、D组患者治疗后较治疗前在精子浓度、精子存活率、精子总活力比例、PR精子比例较治疗前明显提高（P＜0.05或P＜0.01），但精液量较治疗前无明显差异（P＞0.05）；C组患者治疗后较治疗前在精子存活率、精子总活力比例、PR精子比例较治疗前明显提高（P＜0.05或P＜0.01），但精子浓度和精液量较治疗前无明显差异（P＞0.05），见表1

表1 4组治疗前后的精液参数变化情况（±s）

表1 4组治疗前后的精液参数变化情况（±s）

注：与治疗前相比,*: P＜0.05;**: P＜0.01

精液指标 A组(n=25) B组(n=26) C组(n=26) D组(n=27)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后精子密度(106/L) 12.32±3.32 11.78±3.26 13.06±3.12 16.46±4.08*12.79±3.74 13.37±4.18 13.56±3.36 19.99±5.06*精子存活率(%) 38.19±11.86 36.76±10.23 39.84±12.73 47.21±14.21*41.64±12.08 52.35±15.33*40.76±13.32 62.56±16.33**精子总活力(%) 22.86±11.20 22.58±12.62 23.76±12.22 33.86±14.72*24.17±14.12 37.12±15.23**23.56±10.23 44.12±17.83**PR精子比例(%) 17.23±10.18 17.11±11.45 16.38±9.84 25.88±13.92*17.56±9.53 28.87±15.21**18.21±10.82 36.12±17.18**精液量(ml) 2.32±0.32 2.33±0.43 2.33±0.27 2.31±0.30 2.31±0.29 2.28±0.22 2.31±0.52 2.32±0.56

2. B、C、D组治疗后疗效有显著差异，具统计学意义（x2=6.5246，P＜0.05），且D组疗效明显优于B组和C组（其中B组与D组比较x2=4.4440，P＜0.05；C组与D组比较x2=5.6377，P＜0.05）。B组与C组治疗疗效无明显差异（P＞0.05），见表2

表2 B、C、D 3组间疗效比较

3. B组精子活力治疗后3个月与治疗后1个月比较有明显提高，差异具统计学意义（P＜0.05），但精液浓度、精子存活率无明显差异（P＞0.05）。C组精子存活率、精子活力治疗后3个月与治疗后1个月比较有明显提高，差异具统计学意义（P＜0.05），但精液浓度无明显差异（P＞0.05）。D组精子浓度、精子存活率、精子活力3个主要参数与治疗后2个月、3个月比较均显著提高，差异具统计学意义（P＜0.05）；且精子存活率、精子活力在治疗后3个月时与2个月时比较也显著提高，差异具统计学意义（P＜0.05），见表3

表3 B、C、D 3组于治疗1个月、2个月和3个月时主要精液参数变化情况

讨 论

近年来，特发性少弱精子症的发病率逐年增加，目前临床仍不清楚其确切病因，而临床治疗仍以经验性治疗为主。我们通过本次研究表明，改变睾丸、附睾局部内环境及激素水平是主要且非常重要的治疗手段。

一、雄激素能提高男性精液的精子浓度、精子存活率及精子总活力

雄激素是决定男性特征的最重要物质，生理水平的雄激素对于精子生成和成熟都起到关键的作用，并影响到精子总活力和精液成分。附睾对雄激素有高度的依赖性，因此附睾中一定浓度的雄激素，有利于精子成熟及运动能力的获得，并为精子的贮存提供有利条件，从而影响到精液的构成和精子活力。

另外，一定的性生活频度才能保证较高的受孕概率[9]，王传航等[10]研究表明男性不育患者更容易出现性生活频率下降，而一定浓度的雄激素对性兴奋和幻想、性欲、射精、性活动频率有明显的刺激作用[11]，不育的男性患者通过适当补充雄激素在提高精液质量的同时，亦可增加患者的性欲及性生活频率，这对于提高患者的妊娠率可能具有一定的推动作用。

通过本次研究表明一定剂量的雄激素对男性精液中精子浓度、精子存活率及精子活力有疗效，差异有统计学意义（P＜0.05）, 这与国内房磊臣等[4]研究结果相一致，但我们的实验表明十一酸睾酮对于男性少弱精子症患者的精液量无明显提高，治疗前后对比差异无统计学意义（P＞0.05）。

二、左卡尼汀可提高男性精液的精子存活率及精子活力

左卡尼汀口服液又名左旋肉毒碱，为一种维生素类物质，是线粒体脂肪酸β一氧化过程中的一个重要成分，广泛分布于人体中，并在附睾组织中含量丰富，由于在睾丸中生成的精子没有运动能力和受精能力，必须在附睾中获能，因此左卡尼汀作为脂肪酸代谢的重要辅助因子，参与精子的能量代谢，为精子运动提供能量[12]，并且左卡尼汀作为一种新型抗氧化剂，可以有效阻止ROS的产生，从而保护精子免受氧化应激的损伤，也可提高精液的质量。附睾中肉碱水平与精子的发生、成熟和代谢过程密切相关[7]。已有相关研究表明[13]，少弱精子症时，精液中左旋肉碱含量明显降低，在附睾中肉碱是精子细胞能量合成的必需物质，它促使精子获得更多的活动能力，因此通过提高附睾中肉碱水平有助于提高精子存活率及增加精子活力。

本研究表明，左卡尼汀可显著提高精子活力、前向运动精子活力及精子存活率，目前国内外亦有多篇相关文献报道[5-7,14,15]指出左卡尼汀可以改善精子的活动能力及快速前向运动精子活动力，但对精子浓度、精液量等相关参数无明显提高，我们的研究也得出了同样的结论。但Derosa等[16]研究表明左卡尼汀口服液在改善精子的活动能力及快速前向运动精子活力的同时，可提高精子密度，我们的实验表明虽然左卡尼汀口服液可在一定程度上提高精子浓度，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

我们认为十一酸睾酮联合左卡尼汀口服液对男性特发性少弱精子症的疗效更佳，优于单一用药，且服用方便，未见明显不良反应，可作为临床用药的一种选择。

少弱精子症; 十一酸睾酮; 左卡尼汀;联合治疗

1 Sallam HN, Ezzeldin F, Sallam A, et al. Sperm velocity and morphology, female characteristics, and the hypoosmotic swelling test as predictors of fertilization potential: experience from the IVF model. Int J Fertil 2003; 48(2): 88-95

2 Isidori AM, Pozza C, Gianfrilli D, et a1. Medical treatment to improve sperm quality. Reprod Biomed Online 2006; 12(6): 704-714

3 何学酉, 宋涛, 李刚, 等. 小剂量雄激素治疗少弱精子症的临床研究. 中国男科学杂志 2009; 20(7): 28-32

4 房磊臣, 刘嫱, 幸贵邦. 小剂量雄激素治疗特发性少弱精子症的临床研究. 中国男科学杂志 2012; 26(2): 44-47

5 Lenzi A, Sgro P, Salacone P, et a1. A placebo-controlled double blind randomized trial of the use of combined L. caruitine and L. acetyl-earnitine treatment in men with asthenozoospermia. Fertil Steril 2004; 81(6): 1578-1584

6 Cavallini G, Ferraretti AP, Gianaroli L, et a1. Cinnoxicam and L-carnitine/aeetyl-•L-caruitine treatment for idiopathic and varicocele-associated oligoasthenospermia. J Androl 2004; 25(5): 761-770

7 柳建明, 姜辉, 洪锴. 弱精子症大鼠模型的建立及左旋肉碱对其改善作用的相关研究. 中国男科学杂志2010; 24(3): 29-32

8 World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 5th ed. Geneva: World Health Organization, 2010. 100

9 WHO. WHO. manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. CAM BRIDGE university 2000

10 王传航, 王鑫, 张培伦, 等. 男性不育症患者的性生活状况调查. 中国男科学杂志 2013; 27(3): 32-33, 37

11 何学酉, 金哲. 雄激素在男科疾病中的应用及安全性研究进展. 中华医学杂志 2012; 92(42): 3020-3022

12 Zhang KX, Yu L, Sun QW. Expression of Cdv-iR gene in mouse epididymis as revealed by in situ hybridization. Arch Androl 2005; 5l(1): 7-13

13 Gurbuz B, Yahi S, Ficicioglu C, et a1. Relationship between semen quality and seminal plasma total carnitine in infertile men. J Obstet Gynaeeol 2003; 23(6): 653-656

14 王亚轩, 杨书文, 蔡文清, 等. 左卡尼汀联合他莫昔芬治疗少弱精子症. 中国男科学杂志 2010; 24(5): 55-57

15 李铮, 陈国武, 商学军. 左旋肉碱和乙酰左旋肉碱合用治疗少弱精子症有效性与安全性的多中心随机对照临床研究. 中华男科学杂志 2005; 11(10): 761-764

16 De Rosa M, Boggia B, Amalfi B, et a1. Correlation between seminal carnitine and functional spermato1): 1-9. zoal characteristics in men with semen dysfunction of various origins. Drugs R D 2005; 6(1):1-9

（2013-05-05收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.01.017

R 698.2

*通讯作者, E-mail: cdp1958@sina.com