乳腺癌患者认知功能受损的研究进展

李洁，曹枫林

(山东大学 护理学院，山东 济南 250012)

·综述·

乳腺癌患者认知功能受损的研究进展

李洁，曹枫林

(山东大学 护理学院，山东 济南 250012)

乳腺癌的诊断和治疗给患者带来了许多不良经历，其中认知功能损害作为降低患者生活质量、影响家庭生活和工作的重要因素已越来越受到重视。关于乳腺癌患者认知功能受损的研究始于20世纪末，多为化疗后患者认知功能的评估及其相关因素的研究[1]。随后的研究多为对照研究，如患者化疗后认知功能出现下降或接受化疗的患者认知功能比未化疗的患者差，因而产生了“化疗脑(chemo brain或chemo fog)”的概念，用以形容癌症患者在化疗中和化疗后出现的注意、记忆、执行功能等认知功能受损[2-3]。近年来，关于乳腺癌患者认知功能受损影响因素的研究扩展到放疗、内分泌治疗、情绪障碍等化疗以外的因素。本文就乳腺癌患者认知功能受损的研究进展作一综述。

1 乳腺癌患者认知功能受损的发生率

目前，关于乳腺癌患者认知功能受损的发生率的报道存在较大差异。横断面研究[4-6]显示，患者化疗期间中重度认知功能障碍的发生率为16%～75%，健康对照组仅为4%～11%。纵向研究[7]发现，与化疗前相比，化疗后1～2年内，19%～78%的患者认知功能出现不同程度的下降。对化疗前乳腺癌患者认知功能的评估发现，约有20%的患者存在认知功能障碍[8-9]。出现这些差异的原因主要是所用的认知功能的评估工具不同，对于认知功能受损甚至达到认知功能障碍尚无统一的判断标准；其次，所调查的人群不一致，如在年龄、受教育程度、癌症分期、治疗方案、治疗后的时间等可能影响认知功能的因素上存在差异。但是，可以从中得到的结论是乳腺癌患者存在不同程度的认知功能受损。

2 乳腺癌患者认知功能受损的具体表现

乳腺癌患者认知功能的损害表现在记忆、注意、语言能力、处理速度、视空间能力、执行功能等方面，其中，记忆、注意及处理速度被认为较易受损[10-12]。Hedayati等[13]分别在诊断前(T1)、手术后接受辅助治疗(包括化疗、放疗及内分泌治疗)之前(T2)、辅助治疗6个月后(T3)及此后的3个月(T4)评估了研究对象的反应速度、处理速度、记忆和注意，并以未患乳腺癌的女性作为健康对照组，研究结果显示，在4个时间点，接受辅助治疗的患者的记忆功能均较健康对照组差，其中接受化疗的患者记忆和反应速度较化疗前有所下降。新加坡的一项质性研究[14]招募了43例接受化疗的亚裔乳腺癌患者，应用结构式小组座谈来了解患者的认知功能受损情况，结果患者报告了记忆力、做决定的能力及语言表达能力下降。Biglia等[15]运用主观法(自评问卷)和客观法(神经心理学测试)评估了40例乳腺癌患者的认知功能，结果显示，患者自我感知到的认知功能没有出现显著下降，但客观评估的认知功能出现了显著下降，其中最明显的是注意。另一项运用神经心理学测试评估乳腺癌长期存活者认知功能的研究[16]也发现，患者的瞬时和延迟的言语记忆能力、处理速度、执行功能和精神运动速度均显著差于健康对照组。一项对17项研究涉及807例乳腺癌患者的Meta分析[17]显示，在所评估的注意、执行功能、处理速度、记忆等认知领域中，患者的语言能力和视空间能力显著低于对照组或自身基线水平。

3 乳腺癌患者认知功能受损的影响因素

3.1 治疗性因素

3.1.1 化疗 乳腺癌患者出现认知功能损害的因素中，与治疗有关的包括化疗、内分泌治疗、放疗及手术麻醉。化疗被认为是主要因素，化疗药物的神经毒性可直接损伤大脑组织，包括小神经胶质细胞、少突细胞及神经元轴突等；其次，继发的变态反应或过敏反应、自身免疫性血管炎等炎性反应和微血管损伤导致的中小血管阻塞、自发血栓形成、局部缺血或梗死等均可损伤大脑，引起认知功能受损[18]。Jim等[19]关于标准剂量的化疗对乳腺癌患者认知功能长期损害的一项Meta分析显示，接受化疗6个月以上的患者的言语记忆能力和视空间能力差于健康对照组，也低于自身化疗前水平和未接受化疗的患者组。一项对乳腺癌患者从诊断前至化疗后9个月的纵向研究[13]发现，化疗后患者的记忆和反应速度较化疗前显著下降，同时，控制了年龄和教育水平后，患者组的认知功能显著低于健康对照组。Cheung等[20]对亚裔乳腺癌患者进行的一项调查发现，与未接受化疗的乳腺癌患者相比，接受化疗的患者自我报告更多的认知功能损害。

3.1.2 内分泌治疗 内分泌治疗是乳腺癌全身治疗的主要方法之一，目的是通过药物降低体内雌激素水平，抑制激素依赖性肿瘤细胞的生长。研究[21]发现，雌激素能影响下丘脑、海马、5-羟色胺系统等大脑的组织结构及活性，并具有亲神经性和保护神经的作用。这可能是接受内分泌治疗的乳腺癌患者出现认知功能损伤的机制。Schilder等[22]以接受内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者为研究对象，分别在接受激素治疗之前和治疗1年后评估患者的认知功能，结果显示，1年后患者对注意力困难的抱怨显著增加。Collins等[23]分别在患者刚接受内分泌治疗时和治疗5～6个月后评估患者的认知功能，结果发现，治疗5～6个月后，患者组出现认知功能下降，且发生率显著高于健康对照组。

3.1.3 放疗 除了内分泌治疗和化疗，放疗对认知功能也有损害作用。Noal等[24]评估了162例接受化疗+放疗的乳腺癌患者及141例仅接受放疗的患者的认知功能，结果发现，放疗期间放疗组有34%的患者报告认知功能障碍，化疗+放疗组为24%。Phillips等[25]分别在治疗后6个月和42个月评估了接受化疗+放疗的患者、仅接受放疗的患者及健康对照组的认知功能，结果显示，健康对照组的处理速度和执行功能由于练习效应均有所提高，但化疗+放疗的患者组和仅接受放疗的患者组均无改善，说明放疗对认知功能有一定的影响。关于放疗影响认知功能的机制尚不清楚，可能与放疗对免疫系统及细胞因子的作用有关。

3.1.4 麻醉 麻醉药物会损害中枢神经系统，影响脑结构和功能，进而影响认知功能[26]。研究[27-28]显示，全身麻醉会增加患者术后发生认知功能障碍的风险，但通常仅在术后早期存在。动物实验[29-30]也证实，不同的麻醉时长会对小鼠、大鼠的认知功能造成不同程度的损害，损害主要在短期内存在，经过认知训练后可以恢复。因此，在乳腺癌患者认知功能受损的影响因素的研究中，若在术后短期内评估认知功能，应该考虑麻醉药物对认知功能的影响。

3.2 非治疗性因素 乳腺癌患者认知功能受损的影响因素除治疗性因素外，还有年龄、受教育程度、情绪障碍(焦虑、抑郁)、疲乏、基因型及是否绝经[31-32]等非治疗性因素，而受到最多关注的是焦虑、抑郁及疲乏。其中，基因型可能在化疗药物对认知功能的影响中起调节作用，如基因多态性调节神经系统暴露于化疗药物的程度(如血脑屏障)[33]、调节神经的可塑性和中枢神经系统损伤后的修复反应[34-35]、参与记忆的维持和调节(中枢儿茶酚胺和胆碱能系统)[36]等，而这些生理过程均在乳腺癌患者认知功能损伤中起一定作用。

3.2.1 焦虑、抑郁 乳腺癌患者普遍存在心理困扰，是焦虑、抑郁等情绪障碍的高危人群[37-38]。一项对乳腺癌患者诊断前至完成治疗1年后的调查[37]发现，患者的焦虑、抑郁水平随时间逐渐改善，但完成治疗1年后仍有38.4%的患者存在严重的焦虑、22.2%的患者存在严重的抑郁。多项研究报道，焦虑及抑郁与患者自我报告的认知功能障碍有关。Biglia等[39]研究发现，化疗6个月后，患者自我报告的认知功能较化疗前明显下降，下降程度与焦虑、抑郁水平有关。Hermelink等[40]在一项纵向、多中心研究中调查了101例乳腺癌患者，结果显示，患者自我报告的认知功能损害与焦虑、抑郁有关。Cheung等[20]对166例乳腺癌患者的认知功能进行调查，发现焦虑能显著预测乳腺癌患者的认知功能受损。目前，关于焦虑、抑郁情绪影响乳腺癌患者认知功能的机制尚不清楚，有可能是因为焦虑、抑郁等负性情绪加重了患者自我感知到的认知功能损伤。

3.2.2 疲乏 疲乏是治疗中的乳腺癌患者或长期存活者常见的问题，与癌症本身及癌症治疗有关，表现为躯体疲乏(如肌无力)和情绪疲乏(如缺乏动力)[41]。一项对249例乳腺癌患者的纵向调查[42-44]显示，诊断后近10年仍有39%的患者存在疲乏，其与患者的体质指数(body mass index,BMI)、治疗引起的不适、心理困扰及炎性反应等有关。疲乏会对乳腺癌患者的生活质量产生不良影响，也是导致认知功能障碍的危险因素。Vearncombe等[32]研究显示，患者化疗后1个月较化疗前认知功能显著下降，疲乏与其存在显著相关。Schilder等[22]对206例乳腺癌患者的研究发现，患者自我报告的认知功能与疲乏存在中度相关。疲乏与认知功能受损之间的关系可以从细胞炎性因子的角度来解释。研究[45]显示，乳腺癌患者认知功能下降与肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平较高有关，而疲乏水平也与TNF-α水平存在正相关，提示疲乏可能起中介作用。

3.3 其他因素 近年来有研究提出创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)也是乳腺癌患者认知功能障碍的危险因素[46]。PTSD是指暴露于超过个体正常承受范围的创伤事件所引发的强烈的恐惧、无助或厌恶等严重的心理反应。一项对手术后尚未接受其他治疗(放疗、化疗等)的乳腺癌患者的研究发现，PTSD症状表现增多与认知功能损害加重有关[46]。此外，刻板印象/偏见也与患者的认知功能有关。Schagen等[47]将接受化疗的乳腺癌患者分为两组，一组被告知“化疗会导致认知功能受损”，另一组不知道这一信息，结果发现前者的认知功能较后者差。可能是因为被告知“化疗会导致认知功能受损”的患者担心自己会验证这一信息，即化疗后自己会出现认知功能受损，从而产生威胁感，导致出现更多的认知障碍。这种现象也被称为刻板印象威胁[48]。这些因素对乳腺癌患者认知功能的影响还需要更多的研究证据支持。

4 小结

目前，乳腺癌患者认知功能受损已成为肿瘤心理学研究的热点。本文总结了乳腺癌患者认知功能损伤的发生情况，对影响患者认知功能的因素进行了初步归纳。虽然现有研究对患者认知功能受损的影响因素提出了多种设想，但具体机制尚不明确，还需要更多的研究进一步探讨。更重要的是，对于乳腺癌患者认知功能受损亟待发展一个统一的评价标准，以增加不同研究结果之间的可比性，也有助于影响因素和机制的探讨。

乳腺癌；认知功能；影响因素

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(本文编辑：仇瑶琴)

2014-03-06

2014-07-02

李洁，硕士在读，主要研究方向为护理心理学

曹枫林，E-mail：caofenglin2008@126.com

10.3969/j.issn.1008-9993.2014.20.009

R737.9

A

1008-9993(2014)20-0030-04