大肠癌肝脏转移早期诊断与综合治疗

魏 振，章志翔

（1天津医科大学总医院普外科，天津300052；2天津医科大学静海临床学院，天津市静海县医院外二科）

大肠癌肝脏转移早期诊断与综合治疗

魏 振1，2，章志翔1

（1天津医科大学总医院普外科，天津300052；2天津医科大学静海临床学院，天津市静海县医院外二科）

大肠癌转移最为常见的器官是肝脏,肝脏转移是原发肿瘤切除后、晚期大肠癌患者最主要的致死原因。早期诊断、合理个性化治疗是决定预后的关键。随着我们对肿瘤生物学特性、基因学与蛋白表达、转移机制、重要预后因素等方面的深入研究及影像学的发展，将会有更理想的生物学标志物与影像技术来更早的诊断大肠癌肝脏转移，更好地预测患者对治疗的反应及判断预后。目前，在治疗大肠癌肝脏转移方面，多学科联合的个性化的综合治疗，已取得了巨大的发展。

大肠癌；肝脏转移癌；早期诊断；肝脏切除术

大肠癌发病率在欧洲国家已跃居第1~2位,在中国居第4~6位。大肠癌转移最为常见的器官是肝脏,约有25%的大肠癌患者在确诊时同时存在肝脏转移癌,发生晚期肝脏转移为30%~55%[1]，近83%大肠癌复发病例出现肝脏转移。目前对大肠癌肝脏转移的治疗仍然具有挑战性。因此,大肠癌原发肿瘤和肝脏转移灶的早期诊断、早期合理治疗已成为大肠癌研究的热点之一。

肝脏转移是晚期大肠癌患者的最主要致死因素。因此,大肠癌肝脏转移的早期诊断对提升大肠癌患者的生存率及改善预后有十分重要的意义。对于后发性肝脏转移的患者诊断上多无困难，但对于同时性肝脏转移 (即肝脏转移灶和原发灶同时出现)以及先驱性肝脏转移(原发灶较小而不易被发现，肝脏转移灶生长快速而首先被查证)的患者，诊断上则存在一定困难。

1 大肠癌影像学诊断

1.1 超声检查 术前超声检查是应用最广的诊断手段，直径大于2.0cm的肝脏转移灶超声检查敏感性高达100%。术中超声检查对诊断大肠癌肝脏转移更有价值,不但可以精确地发现直径大于0.3cm的转移灶,而且能确定肿瘤与肝内血管、胆管的解剖关系,对精确手术切除非常有利。患者大肠癌肝脏转移灶不同，超声表现也不同，可表现为低回声(52%)、等回声(35.7%)和高回声(12.3%),少数表现为“靶征”(20%)或伴有钙化(19%)。随着新一代超声造影剂的临床应用，超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)成为超声成像领域的一次飞跃，开辟了超声医学全新的领域。CEUS即能清楚地显示微血管和组织的血流灌注情况，增加图像的对比分辨率，又能实时动态观察可疑病灶的血供及增强特征表现，从而极大地提高了超声诊断的敏感性和特异性，提高了肝内微小占位的检出率。所以CEUS不但可作为筛查及诊断的可靠工具，而且有助于治疗前的准确分期、选择适宜治疗方案，达到降低治疗后复发率，延长生存期的最终目的[2-3]。

1.2 CT检查 CT检查是大肠癌肝脏转移最常用的检查手段,不但能够发现病灶,还能判断病灶的性质及肝脏累及程度,对手术可切除性作出判断。螺旋式与增强螺旋式CT提高了肝脏转移灶诊断的敏感性和特异性，在基层医院也得到了广泛应用[4]。另外CT动态增强三期扫描可了解肿瘤的血供情况,便于制定介入治疗方案及评价治疗效果。“牛眼征”是肝转移癌的特征性表现。大肠癌肝脏转移的DSA表现为肿瘤边缘环状染色、较均匀染色和不染色3种，最常见的表现是边缘环状染色。

1.3 MRI检查 MRI检查是肝脏检查的最重要检查手段,它既能多个序列多个轴面成像,又可以显示肿瘤内部结构。锰福地吡三钠是一种较为理想的肝胆管顺磁性造影剂,运用该造影剂的增强效应极大地提高大肠癌肝脏转移灶的检出率。转移性肝癌的

典型表现为“靶征”或“牛眼征”,即在T2WI上肿瘤中心可见到更高信号,常为肿瘤坏死或伴有出血所致。1.4 PET检查 PET检查利用18氟脱氧葡萄糖(18FDG)为示踪剂以评价细胞的代谢变化。由于大肠癌等恶性肿瘤细胞的葡萄糖代谢水平增高，PET不但可以精确诊断大肠癌肝脏转移病灶,明确肿瘤的术前分期,而且还能检出彩超、CT未能发现的肝脏转移病灶。

2 大肠癌生物标志物检测

目前癌症致死率仅次于心脑血管疾病，位居第2位,在某种程度上与缺乏早期诊断的肿瘤标志物有一定关系。在大肠癌的浸润发展远处转移过程中，必然有一些蛋白质和或调节因子参与,因此这些蛋白质可作为肿瘤转移的标志，用于大肠癌肝脏转移的早期诊断以及预后的判断。

2.1 癌胚抗原 (CEA)CEA是一种癌细胞黏附分子，属于免疫球蛋白超家族成员之一,还是大肠癌去分化过程中表达的最有临床意义肿瘤标志物之一，是大肠癌肝脏转移的早期检测最常用的标志物。大肠癌无论手术治疗还是化疗,均应每隔2~3个月检测1次CEA，持续不少于3年,以便及早发现肝脏转移[5]。最近发现检测CEA mRNA比检测CEA蛋白对早期发现肿瘤复发、转移有更高的敏感性 (100%, 71.4%)，提示检测CEA mRNA更有意义。

2.2 细胞间黏附分子-1(ICAM-1)ICAM-1是免疫球蛋白超家族中起抑制肿瘤演进作用的成员之一,ICAM-1的表达与大肠癌的转移关系密切,可作为患者预后评估的因素。

2.3 白细胞介素-8（IL-8） 在正常大肠粘膜组织、大肠癌组织、大肠癌肝脏转移灶组织中，IL-8表达差异显著性升高,大肠癌组织中IL-8高表达是肝脏转移的高危因素之一,检测大肠癌组织中IL-8的表达有助于确定肿瘤的术前分期及推测是否发生肝脏转移。

2.4 小RNA(miRNA)它是一类内源性非编码单链小RNA，通过与靶序列特异性相互作用，在转录后水平调节基因表达，miRNA可调节约30%的人类蛋白编码基因。大量研究表明特异性miRNA表达异常与大肠癌发生、发展密切相关。miRNA为大肠癌的筛查、诊断、靶向治疗及预后评估等方面提供新的思路值得期待[6]。

2.5 其他肿瘤生物标志物 CXCR4、TROP2、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和MMPs等肿瘤标志物与大肠癌肝脏转移的发生密切相关。目前临床广泛应用的标志物都存在假阴性和假阳性,其预测价值也尚需进一步评估。相信未来医学科技工作者一定能找到更理想的大肠癌肝脏转移相关标志物。

3 大肠癌的综合治疗进展

近年来，大肠癌患者的生存率已经有所提高，其具体原因：预防措施的大力宣传教育，筛查的广泛开展，新的化疗药物的应用及对原发灶与转移灶的合理规范治疗。若将这些手段灵活应用，将会成为非常有效的抗肿瘤治疗方案。即多学科多部门联合个性化的综合治疗，包括大肠癌的筛查、影像学的支持、病理科的确诊、肿瘤内科的全身化疗、介入科的灌注栓塞化疗、射频消融治疗及冷冻治疗、外科的原发肿瘤、转移病灶的手术切除、腹腔热灌注治疗、放疗科的靶向放疗、营养科的支持治疗及中医中药治疗等。3.1 外科手术治疗 随着诊治理念的更新、手术技术与技巧的不断创新、微创外科技术的发展和围手术期管理改善，肝脏切除的水平越来越高。这为巨大肿瘤、多发转移灶的切除创造了极其有利的条件，双叶和多发病灶切除术不再是难题。同时存在肝内、肝外转移灶的部分患者，亦可接受同时切除肝内、肝外转移灶，避免了2次手术的痛苦。

对于可切除的大肠癌肝脏转移，以外科根治性手术为核心的综合治疗是其标准治疗方法。不可切除的大肠癌肝脏转移患者5年生存率几乎为0，而可切除者为26%～51%。对于肝脏多发转移、超大肿瘤、肿瘤侵犯临近大血管、肝功能有明显异常无法手术者，需行肿瘤的多学科综合治疗。Qunet等[7]认为, FOLFIRINOX方案(奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙、氟尿嘧啶)具有较高的治疗反应率(70.6%),在减瘤后有82.4%的患者成功实施了肝脏转移灶切除术,且26.5%患者达到R0切除。国内王玉刚报道肝切除加术中灌洗化疗药物，可明显提高大肠癌肝脏转移患者生存率:治疗组与对照组3年、5年生存率分别为41.7%、29.2%和25.0%、10.0%[8]。姚宏伟报道多学科协作诊治团队模式，治疗可切除的大肠癌肝脏转移取得1、2、3年累计总生存率分别为94．4%、85．3%、

75．8%，1、2、3年累积无瘤生存率分别为70．1%、54．2%、54%的成绩[9]。

3.2 全身化疗

3.2.1 新辅助化疗：是指以提高手术切除率和根治性,并改善整体治疗效果为目的而于手术前给予的化疗。对于可切除肝脏转移病灶患者,新辅助化疗即能提高R0切除率,也能保留更多的残肝,同时还能改善肝功能。术前评估不可切除者采用新辅助化疗降期治疗后可接受肝切除治疗，这种治疗的5年生存率可以高达40%。另外新辅助化疗还可评价肿瘤对化疗药物的敏感性,指导术后化疗,改善患者预后。

常用化疗药物有奥沙利铂、伊立替康、5-FU或卡培他滨、西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因状态野生型患者）或贝伐珠单抗。国内一项研究显示[10]：无明确肝脏转移的大肠癌患者，术前予以肝动脉及肿瘤局部供养血管灌注FUDR及奥沙利铂,能有效降低肝脏转移的发生率,并延长大肠癌期患者根治术后肝脏转移的中位时间。对于T3-4或N1-2距肛缘≤12cm直肠癌，卫生部2010年大肠癌诊疗规范推荐术前新辅助放化疗，其中化疗方案推荐氟尿嘧啶类单药，这样可有效减少直肠癌的局部复发率。

3.2.2 辅助化疗：其目的是降低术后肿瘤复发率。Parks等[11]报道大肠癌肝脏转移切除术后患者792 例,其中接受了以5-FU为基础的术后辅助化疗274 例,其余518例未行辅助化疗。辅助化疗组中位生存期47个月,5年存活率37%,明显高于未辅助化疗组的中位生存期36个月和5年存活率31%。

3.2.3 姑息化疗：适用于规范的内科治疗后仍然无法手术切除的大肠癌肝脏转移患者,目的是改善患者的生存质量和延长生存期。随着新的低毒、高效的化疗药物(奥沙利铂、伊立替康和口服氟尿嘧啶类等)和抗表皮生长因子(西妥昔单抗和帕尼单抗)、抗血管内皮生长因子(贝伐单抗)等分子靶向药物的应用，不可切除转移性大肠癌的生存已明显改善。目前治疗的策略也有变化，蔡浩权报道[12]间歇治疗和维持治疗等新策略的应用显示出优于持续给药至疾病进展或不能接受毒性为止的传统策略。

3.3 介入治疗 大肠癌肝脏转移是影响疗效及预后的重要因素,约50%的大肠癌患者因肝脏转移而死亡。目前肝动脉栓塞术被公认为是不能手术切除的中、晚期肝癌的重要治疗方法。临床上根据肿瘤的血供情况,肿块的大小、数量,有无门静脉、下腔静脉癌栓等制定治疗方案。主要有经皮肝动脉栓塞化疗、门静脉栓塞术、经皮无水乙醇瘤内注射、放射性粒子植入放疗、靶向药物治疗等。延学军报道[13]肝动脉化疗栓塞组生存5~27个月，平均11个月，肝动脉化疗栓塞组生活质量及生存期明显低于手术切除组，但晚期患者肝动脉化疗栓塞可以显著提高生活质量并相对延长生存期。

3.4 冷冻疗法 应用-196℃液氮冷冻肝脏转移灶15分钟,解冻10分钟后再冷冻15分钟。许多无法手术切除或者切除不够彻底的大肠癌肝脏转移患者,凭借冷冻切除、冷冻处理切缘,既能避开肝切除术的高风险,又可能提高无瘤生存期[14]。适用于最大病灶直径小于6 cm的患者和肝脏转移癌面积总和小于全肝的50%。

3.5 射频消融治疗 （radio-frequency ablation，RFA）RFA是一种微创治疗肿瘤的方法，在影像技术引导下，用热杀死癌细胞。徐军等[15]报道大肠癌肝脏转移67例患者，根据实施RFA治疗方法将患者分成3组：经皮穿刺（第1组）、开腹手术（第2组）或经皮与手术相结合的方法（第3组）。随访显示1、3、5年生存率分别是100%、34.3%、4.5%。射频消融治疗已成为大肠癌肝脏转移姑息性治疗的重要手段之一。

3.6 射波刀治疗 （Cyberknife，CK） 具有肿瘤靶区剂量分布集中、靶区周边剂量梯度变化较大及靶区周边正常组织受照剂量较小等特点。目前国内外已经广泛应用于体部肿瘤的放射治疗，大肠癌肝脏转移癌也有与手术相近的生存率[16-18]。射波刀治疗肝转移癌时通过追踪植入的金标及呼吸同步技术，真正达到图像引导的立体定向放疗。为那些不能手术或存在其他局部治疗禁忌证的患者提供了一种很好的治疗选择。

综上所述，目前对大肠癌肝脏转移的治疗仍然具有挑战性，个性化的综合治疗很有希望，早期诊断、合理的治疗才是决定预后的关键。随着我们对肿瘤生物学特性、转移机制、基因学和蛋白质表达、重要预后因素等方面的更加深入研究，一定会有更好的生物学标志物来更准确地预测患者对治疗的反应及其生存情况。现在多学科联合的个体化的综合治疗已经在治疗大肠癌肝脏转移方面取得了巨大的发展。但这种治疗模式需要多方面的专业技术，务必由

一支多学科组成的团队来研究制定适合患者的最佳的个体化的综合治疗方案。虽然这在基层医院实行有诸多困难，但可以肯定这种模式，对于大肠癌肝脏转移患者来说不失为明智的选择。

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R735.3+4

B

魏振，男，汉族，天津人，生于1973年4月，硕士，副主任医师。研究方向：大肠癌的基础临床研究。 通信作者：章志翔，E-mail：zhangzx92108@163.com

2013-09-23

1006-2440（2014）01-0049-04