滋阴泻火中药运用于特发性性早熟的研究进展

★ 石乔 熊德梁 杨玉

(1.南昌大学医学院 南昌330006;2.江西中医药大学 南昌330004;3.江西省儿童医院内分泌遗传代谢科 南昌330006)

性早熟，是指女孩8岁以前、男孩9岁以前在性腺轴上出现第二性征，生长轴上出线性增长的青春期提前征象，女孩多于男孩，[1]其中大部分为特发性性早熟。特发性性早熟(ICPP，idiopathic precocious puberty)，由于下丘脑对性激素的负反馈的敏感性下降、促性腺素释放激素过早增加分泌所致。女性多见，约占女孩性早熟的80%，ICPP患儿下丘脑-垂体-性腺轴和下丘脑-垂体-生长轴的启动早于正常儿童，其发育的先后顺序与正常儿童大致相同，但发育时间提前、时程缩短，骨骼就会提前生长，骨骺提前融合，患儿的终身高低于同龄儿童。发育提前将会给在年龄和性意识处于幼稚阶段的患儿带来精神上的压力，引发儿童烦躁、焦虑、抑郁等心理障碍的不良反应，给家长和学校在疏导患儿心理问题上带来压力。为延缓患儿青春期发育，60年代起采用孕激素类药物或抗雄激素类药物，此类药物长期应用可引发体重增加，轻度的高血压，产生肝脏的损害，在控制骨骺的愈合过程中疗效不甚满意，故在改善成年终身高上疗效不满意。80年代以来，国外开始促性腺激素释放激素拟似剂(GnRHa)运用于特发性性性早熟，经过GnRHa治疗后，患儿的生长发育、心理，激素、辅助检查和体质指标都有所改善。国内大部分城市也在运用GnRHa治疗中枢性性早熟，但其价格昂贵，一般家庭难以接受，而滋阴降火中药在运用于性早熟上又取得可观的疗效，在此综述滋阴降火中药在特发性性早熟的治疗的研究进展。

1 中医对该病的病因和病机认识

《素问·上古通天论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”提示肾精充沛，肾气充盈，天癸至，方来月事。可见性成熟与肾精充足、天癸至密切相关。肾精的充盈是促进生殖器官的发育成熟的精微物质，而天癸则为启动因子，即能引发肾精充盈和天癸早至的因素，均可引起青春期的提前。中医学认为儿童性早熟重在肝肾两脏，由于肝郁化火或肾阴虚而致肝火旺，相火妄动所致。[2]病机为肾阴虚而相火旺，所谓“肾阴虚相火旺”，实质上就是指这些调节轴的失调而引发的提前发动和功能亢进。中医学中的“肾”是指机体的神经内分泌调节系统，主要是下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴等。由于先天和后天各方面因素的影响而使性腺轴、生长轴的提前触发，从而青春发育提前，成年身高低于成年儿童。

1.1 体质学说

体质因素为内因说。患儿大多属阴虚内热型的偏颇质，本身潜在容易出现阴虚火旺、阴虚阳亢的病理倾向，且对相应的病邪即致病因素存在明显的易感性。

1.2 营养过剩，过食膏粱厚味

现代生活条件的提高，儿童有机会更多、更早的接触到营养品，而儿童为稚阴稚阳之体，营养过剩，肾气过早充盈，气有余生火，火旺而肾阴相对不足，则进一步耗阴动火，无以制阳，肾的阴阳失于平衡。膏粱厚味在人体易生痰生湿，小儿又有“脾常不足”，痰湿更易困阻脾胃，损伤脾气，阻滞气机，加之小儿“肝常有余”，更易影响肝的疏泄，肝失疏泄，气机郁结；痰结于乳房而成痰核，湿浊下注而使分泌物增多，痰湿蕴久生热，湿热扰动精室，或郁于肝胆，迫精下泄，天癸早至，出现第二性征的发育。总之肾气有余则生火，痰湿困脾、肝失疏泄均可致阴阳失衡，造成性发育提前。

1.3 环境类激素污染物

大量、长期摄入含有性激素的药物或食物，如存在于面粉、大豆等制成品中的玉米烯酮及其衍生物均可与ER结合，产生雌激素效应，而且玉米赤霉醇的活性类似于雌二醇。

1.4 社会心理方面不良因素的影响

社会生活中的不良因素表现在精神情致的怒、恐、思三方面，患儿焦虑、抑郁而产生烦躁、愤怒，“怒则伤肝”。肝气不疏，郁而化火，相火妄动，下扰血海，迫血下行；“恐则伤肾”，“恐则气下”。肾中精气须由肾气的固摄，气下带动阴精早泄。肾水受损，水火失济，水不制火，心火旺盛，迫使胞脉中的血随气而下行；“思则气结”，“思则伤脾”。脾气受损，久而及肾，脾肾气虚，阴精失固而溢泄肾阴、肾阳的平衡失调，男孩遗精，女孩经下。

2 滋阴泻火中药在性早熟中的应用

2.1 滋阴泻火方剂

滋阴降火中药方是根据中医辨证施治而立方的，主要由由生地、炙龟板、黄柏、知母、牡丹皮组成。方中黄柏、知母泻相火而盛真阴；生地、龟板滋补肾阴，潜阳制火；佐以丹皮、泽泻、茯苓泻虚火，利湿浊。本方泻肝火滋肾阴，作用于西医学中的性腺轴、生长轴以延缓青春期的到来，改善成年后的身高。

滋阴泻火中药治疗女童性早熟中发现中药治疗能使乳房缩小，第二性征停止或减慢发育，阴道分泌物消失，性激素水平下降，B超复查子宫、卵巢体积缩小，骨龄无加速增长趋势；[3-4]陈小平等[5]在滋阴泻火中药治疗性早熟回顾性分析中发现患儿治疗后BA(骨龄)/CA(生活年龄)比值为较治疗前BA/CA值均降低，说明滋阴降火中药的治疗能够通过减缓骨龄的快速增长，逐渐缩小实际年龄和骨龄的差距，从而改善成年身高。总之，儿童性早熟表现为第二性征的出现，青春期性腺生长加速是由于下丘脑-垂体-性腺轴及下丘脑-垂体一生长轴功能活跃并协同调控的结果，可能是一种涉及到基因调控和表达的疾病，滋阴泻火中药合剂可从分子水平、在多个层次调整机体异常的生长发育轴的功能。其作用的机制可能为对对下丘脑-垂体-性腺轴、对下丘脑GnRH、对下丘脑-垂体-生长轴的影响。

2.2 对下丘脑-垂体-性腺轴的影响

2.2.1 对kisspeptin-GPR54系统的影响 近年来研究发现，kisspeptin-GPR54系统的启动能引发GnRH的脉冲式分泌，为青春期发育的门户。kisspeptin-GPR54系统[6-7]是研究同族家庭成员特发性性功能减退的GPR54基因突变时发现的。Kisspeptin是由kiss1编码的蛋白质，能够与GPR54结合，二者为受体和配体的关系，形成复合物kisspeptin-GPR54从垂体中刺激促性腺激素都的释放；KISS1/GPR54基因在青春发育启动中对激活性腺轴起重要作用。[8]孙妍等[9]研究发现在青春期启动时kisspeptin/GPR54mRNA表达增加，而青春启动后其表达降低，且予滋阴泻火中药可延缓青春期的来临，其机制可能为通过下调kiss1-GPR 54 mRNA蛋白质的表达水平，进而关闭青春发育的门户，最终延缓青春期的提前启动。

2.2.2 对下丘脑GnRH的影响 GnRH分泌中心分为紧张分泌中心和兴奋分泌中心，紧张性分泌中心位于下丘脑的弓状核及腹内侧核，其功能活动与维持基础分泌水平有关。而GnRH的脉冲性分泌中心位于下丘脑的视前内侧核，其功能活动则与的周期性脉冲式的分泌有关。兴奋性氨基酸递质(门冬氨酸、谷氨酸)与抑制性氨基酸递质(氨基丁酸)分别起到促进和抑制GnRH的释放的作用。兴奋性递质引起垂体LH泌的增加，并参与了雌性大鼠排卵前LH峰形成。抑制性氨基酸递质可抑制GnRH的释放，GnRH神经元受到氨基丁酸的紧张性抑制作用，从而使垂体GnRH分泌峰值下降。神经肽Y、β内啡肽也可抑制GnRH的释放；青春期的引发为：血雌二醇浓度逐渐升高冲破临界值并停留一段时间后，而引起下丘脑GnRH脉冲分泌突然剧增，GnRH脉冲分泌增加，腺垂体LH分泌剧增达到峰值，诱发卵巢排卵，标志着青春期来临；有文献报道滋阴泻火中药可下调下丘脑GnRH的合成和释放从而阻止青春期提前到来，而进一步研究滋阴泻火中药延缓青春期的机制中发现，其不仅能抑制下丘脑GnRH的合成和释放，而且能下调垂体GnRHmRNA的表达，[10]蔡德培等[11]发现滋阴泻火中药抑制下丘脑一垂体的促性腺功能可能通过，抑制中枢兴奋性氨基酸递质的释放而促进抑制性氨基酸递质、神经肽Y和β内啡肽的释放，即下丘脑GnRH神经元的功能活动显著下降，下丘脑GnRH、垂体FsH、LH的基因表达水平显著下调，GnRH、FsH、LH的合成及分泌明显减少，血雌二醇降低不能到达峰值，从而防止青春期的提前来临。俞建等[12]发现予中大剂量滋阴泻火中药相比未作任何处理的小鼠GnRH基因、GnRH受体基因、卵巢受体基因下调，下降幅度类似于达菲林治疗特发性性早熟。

2.2.3 对ER的影响 ER(雌激素受体)，为类固醇激素受体，位于细胞核内，其具有特异性强、亲和力高等特点，有α、β两种亚型，主要存在于子宫、卵巢上，而子宫中又以ERβ多见，ER与热休克蛋白结合，再与雌激素结合时热休克蛋白脱离，再与辅助因子(LRP16、PNRC、SRC/p16、SMRT)形成转录复合物，作用于雌激素反应元件(ERE)，直接或与其它转录因子作用间接诱导靶基因转录从而发挥生物效应；雌激素与子宫、卵巢的ER(雌激素受体)形成复合物，从而使子宫、卵巢增大，雌激素水平到峰值引发青春期的来临，滋阴泻火中药可下调子宫、卵巢上ERmRNA及蛋白表达起到治疗作用。[13]

2.2.4 对芳香化酶的影响 芳香化酶(细胞色素P450芳香化酶)，为CYP19基因翻译而成的产物，分布于内质网和线粒体内膜上，在卵巢、脂肪组织、肌肉、肝脏和乳腺组织均有表达，又名雌激素合成酶，是催化雄烯二酮和睾酮转化为雌二醇和雌酮的最后一步限速酶，是雄激素向雌激素转化的关键酶。在卵巢的芳香化酶以睾酮为底物生成大部分雌二醇及少部分的雌酮；其途径可分为两种方式：其一，P450芳香化酶的生物学活性主要受垂体促卵泡成熟激素(FSH)的调节，FSH与卵巢颗粒细胞上的G蛋白偶联受体结合后，激活腺苷酸环化酶，产生高浓度的cAMP，随即两个关键的转录因子甾体生成因子(SF-1)，和cAMP反应元件结合蛋白(cAMP，CREB)结合到芳香化酶基因启动Ⅱ位点，激活芳香化酶mRNA转录和蛋白合成，从而合成雌激素；其二，垂体黄体生成素(LH)可作用于卵泡细胞膜，刺激雄激素的分泌，从而使雄激素转化为雌激素。滋阴泻火中药能够显著下调卵巢AR mRNA表达水平，即抑制AR在靶细胞上表达，卵巢雌激素合成减少，不能诱发LH峰，从而延缓青春期的来临。[13]

2.3 对下丘脑-垂体-生长轴的影响

2.3.1 对IGHRH和SRIH的影响 下丘脑分泌释放GHRH和SRIH来共同调节GH的分泌，其中GHRH和受体相结合促进GH分泌，而SRIH抑制LH分泌，滋阴降火中药对生长激素释放的因子下丘脑促生长激素释放抑制激素(SRIH)的分泌有一定的上调作用，[14]下丘脑抑制基因的促进表达作用，打破了本来在中枢存在的促进因子GHRH与抑制因子SRIH作用的“阴阳平衡”，从下丘脑环节增强了对垂体生长激素分泌的抑制作用，从而对青春期大鼠的生长发育起到一定的抑制影响。

2.3.2 对IGF-1的影响 青春发育期时由于下丘脑GHRH分泌增加，导致垂体生长激素合成及分泌显著增加，从而刺激肝脏及其其他部位平滑肌合成及释放胰岛素样生长因子1。 IGF-I是一种重要的组织生长因子，含70个氨基酸，相对分子量为7649的单链多肽，基因定位于12号染色体短臂上，其氨基酸顺序有45%与胰岛素相同，又名生长激素介质，分布于长骨干骺端、卵巢、子宫IGF-I，通过与其受体结合发挥生物学效应，IGF-I结合蛋白调节其分泌，其大部分细胞效应通过IGF-I受体(IGF-I R)实现。

2.3.3 长骨干骺端的IGF-1 生长激素可直接作用促使软骨细胞、成骨细胞增殖，加速骨形成，促进骨的快速生长，也可通过作用于长骨干骺端的软骨生长板，刺激干骺端的成骨细胞及软骨细胞合成、分泌大量的IGF-1，从而促进骨的线性生长。有文献报道表明IGF-1R和ERα存在交叉对话机制。IGF-1R与配体结合后形成复合物被激活，进而激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/Akt)，ERα合成增加，转录活性增强，从而发挥雌激素效应。[15-16]另外有文献报道，ERα能够促进IGF-1mRNA的合成，诱导活化IGF-1R，介导信号传导，促进细胞增殖分化及组织增生。[17]有研究发现予大、中剂量滋阴泻火中药治疗的大鼠子宫、卵巢体积较前缩小，血清IGF-1的浓度显著下调。[18]及金宝[19]研究发现予滋阴泻火中药的性早熟小鼠组生长激素cDNA的复制数、干骺端胰岛素样生长因子1cDNA复制数明明显低于对照组；而且能下调ERa、IGF-1R在干骺端生长板的基因表达及蛋白合成水平，降低靶器官对雌激素的敏感性，减弱其生长刺激作用。[20]由于下调ERa、IGF-1R的水平，则间接的干扰交叉对话机制，使IGF-1R对ER的激活效应下降，从而加强其对雌激素样物质的拮抗作用，抑制患儿成骨细胞的功能活动，BGP(血清骨钙素)水平显著降低，骨骼的线性生长减慢，骨骼的成熟延缓，通过延缓骨骺的过早融合达到改善最终身高的目的。

2.3.4 靶器官上的IGF-1 IGF-I可与子宫、卵巢的IGF-I受体结合从而促进卵巢、子宫的生长。滋阴泻火中药可下调子宫、卵巢的1GF-I mRNA及蛋白表达，减轻弱其对子宫、卵巢的刺激作用，从而抑制子宫、卵巢的生长。[13]

2.3.5 对骨密度、骨矿含量的影响 在青春期，下丘脑性腺轴的激活使雌激素分泌增加并且生长轴的激活生长激素、IGF-1分泌增加，骨的成熟加速和形成骨矿化，即使低水平的雌激素，也能促进正常骨骼生长成熟，骨密度增加和控制骨更新速度，促进骨骼的生长发育；雌激素和生长激素协同作用骨骼，促进骨的更新，骨密度升高；滋阴泻火中药不但能降低血中雌二醇、生长激素从而降低血中骨密度，一定剂量的滋阴泻火方能有效抑制性早熟模型大鼠骨密度的增加，[21]而且显著下调血清中刺激成骨细胞、软骨细胞分裂增殖的刺激因子水平，抑制患儿过度亢进的成骨细胞活性，从而减慢患儿骨骼生长，延缓骨骼成熟；李嫔等[22]研究发现性早熟儿童骨龄均大于正常儿童，且骨密度、骨矿含量均大于正常儿童，在予滋阴泻火中药治疗后期其骨龄退后，骨密度及骨矿含量均下调。

3 环境内分泌干扰物

环境内分泌干扰物是外源性物质，其存在于环境中，能通过干扰生物体内源性激素的合成、释放、转运、结合、作用以及清除，导致生物体机体内环境稳定、生殖、发育甚至行为的紊乱，环境内分泌干扰物由于其特殊的性质，可以以不同的方式作用于内分泌、神经、免疫等各个系统，影响机体的正常运转；洗涤剂、农药及塑料工业等向环境排放的物质及其分解产物，可以在自然界产生一系列的环境内分泌干扰物。EEDs可通过水、大气、土壤和食物等环境介质与包括人类在内的环境生物体系进行全方位的接触，从而进入体内从而发挥拟雌激素效应；有研究发现我国水源水中检出多种EEDs，污染状况不容乐观，上海郊县养殖池塘的水生生物已较普遍地受到EEDS的污染，摄食污染的水生生物是人体暴露于EEDS的一个重要途径。张凤仙等[23]对中国东部沿海3个城市的6个水源地进行了拟雌激素活性研究，结果表明有2个城市的水源具有拟雌激素活性；在对上海女童血中DBP、DEHP研究发现性早熟儿童受DBP、DEHP的污染比正常儿童严重多了，且对子宫、卵巢具有影响。[24]在研究予滋阴泻火中药治疗经4-NP、BPA染毒动物发现，滋阴泻火中药能使血清雌激素水平及阴道脱落细胞成熟指数显著降低，子宫湿重显著减轻，子宫内膜及环形平滑肌厚度显著变薄，子宫内膜上皮及腺上皮细胞高度显著降低。[25]据乔丽丽等[26]研究发现，滋阴泻火中药不仅能够显著下调血清雌激素、减低对卵巢的刺激从而卵巢分泌雌激素减少，而且能够下调雌激素受体、雌激素合成酶(芳香化酶)及胰岛素样生长因子的基因、蛋白表达水平；再者在研究滋阴泻火中药代谢动力学发现，其能显著干扰消化道对BPA的吸收，消化道吸收速度EEDS减慢，吸收总量明显减少。

3.1 对ER的影响

EEDs可以促进靶器官上ER的表达，使其表达数量增加，导致靶细胞对天然雌激素的敏感性提高。ER上有多个配体的结合位点，部分位点可以与天然雌激素结合形成复合物产生雌激素样作用，其余位点则可以与多种EEDs相结合产生拟雌激素样作用。EEDs大多是小分子物质，与ER结合后可与雌激素或相互之间发挥协同作用。滋阴泻火中药能够显著下调ERa及ERβmRNA在子宫、乳腺的表达水平，降低ERa及ERβ在子宫内膜上皮细胞、乳腺导管上皮细胞蛋白表达水平；ER基因、蛋白表达显著下调，从而显著降低生殖器官对EEDs的敏感性，从而拮抗EEDs的拟雌激素活性；孔元原[27]在动物染毒实验发现，经染毒的和滋阴降火中药治疗组动物的子宫湿重及子宫系数和ER蛋白表达、卵巢ERα、ERβ的基因表达及蛋白水平比较发现，滋阴泻火中药能显著下调子宫上的ER、卵巢ERα、ERβ的基因表达及蛋白水平，说明滋阴泻火中药可拮抗壬基酚或壬基酚与双酚A联和的雌激素样效应。

3.2 对交叉对话机制的影响

IGF一1与受体结合后，可通过交叉对话机制激活ER，促进靶基因的转录。PCBs、BPA等EEDs可以促进EGF、IGF一1及其受体的表达，通过这种配体非依赖途径发挥拟雌激素样活性。垂体、子宫、卵巢等器官的靶细胞膜上存在大量膜雌激素受体(mER)，可介导快速的非基因转录效应的雌激素信号通络。滋阴泻火中药能显著下调胰岛素样生长因子的基因、蛋白表达水平，其机制为通过减少IGF-1RmRNA在干骺端的表达水平，即IGF-1R在骨骺端生长板软骨细胞的蛋白表达水平下降，从而抑制IGF-1的交叉对话机制，从而抑制交叉对话机制的激活，进而抑制ER的激活，靶基因不能转录，拮抗内分泌干扰物引起的交叉机制的激活。[20]

3.3 对雌激素合成途径的影响

雌激素在卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞内由雌激素合成酶系调节合成。其中起关键作用的酶主要有胆固醇急性调节蛋白(stAR)、胆固醇侧链裂解酶(CYP11 A1)和芳香化酶(CYP19a1)。中药能够使stAR和cYPllAl的基因及蛋白表达水平明显下降，从而抑制雌激素的合成。在孔元原[28]的动物染毒实验发现：经BPA、NP联合染毒的动物，其子宫湿质量及脏器系数均显著增高，stAR和CYPllAl、CYPl9al的基因和蛋白表达水平明显上调，而对照组其子宫湿质量及脏器系数均显著下调，stAR和CYPllAl、CYPl9al的基因和蛋白表达水平明显下调，说明滋阴泻火治疗能够下调stAR和CYPllAl的基因及蛋白表达从而显著拮抗染毒物质的这种诱导作用，明显抑制染毒动物自身雌激素的生物合成。

4 讨论

滋阴泻火中药是依据性早熟在中医学中的病因和病机辨证论治而制定的方药，在临床上的应用取得了疗效，作用于性腺轴可延缓青春期的到来，作用于生长轴可改善成年的身高，作用于环境内分泌干扰物而拮抗其拟雌激素活性；滋阴泻火中的有效性可以和GnRH媲美，但有文献报告只有中或大剂量才能起到作用，滋阴泻火方大、中剂量对下丘脑一垂体一性腺轴抑制作用是否有明显的量效关系，其有效剂量的限定需要我们去探讨；近年现代医学在研究肥胖与性早熟女童发病率的关系时发现，肥胖的女童存在月经初潮年龄提前和月经早初潮，与同龄的BMI正常的女童相比，BMI过高的女童其青期发育征象乳房发育和阴毛出现的患病率相对较高；BMI增高的青春期前女童更易出现月经初潮，[29]即滋阴泻火中药在肥胖性早熟女童的效果如何及机制为进一步的研究方向。

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