从血红蛋白毒性作用谈脑出血瘀毒治法

张文砚冯学功武晓磊

（1.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100029；2.北京市中西医结合医院，北京 100039）

从血红蛋白毒性作用谈脑出血瘀毒治法

张文砚1冯学功2武晓磊2

（1.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100029；2.北京市中西医结合医院，北京 100039）

脑出血后血红蛋白（Hb）以其强大的毒性作用及其对脑组织的广泛损害正在日益受到重视。Hb是重要的过氧化剂和自由基的来源，对细胞产生特定的氧化毒性。抑制红细胞溶解或对抗Hb毒性，可以减轻脑水肿等脑损伤。出血性中风后瘀血形成痰水瘀热阻滞脑络，败坏脑髓，是瘀血化生毒邪——瘀毒的表现形式，这与脑出血后血红蛋白的毒性作用有相通之处。重视瘀毒在出血性中风发病过程中的主导地位与重要作用，并给予及时有效的治疗，对减轻瘀毒的作用，阻断瘀毒向痰毒热毒转化，可起到积极作用。通腑利水，清热凉血，是出血性中风清解瘀毒治疗的大法。清解瘀毒治法可能对脑出血后血红蛋白毒性作用有拮抗作用，从而产生脑保护效应。

脑出血 血红蛋白 瘀毒 清解瘀毒

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）后血肿周围脑组织损伤的机制十分复杂，与血肿扩大及其占位效应、局部脑血流量降低、脑水肿、血凝块的毒性作用等相关，对于后者在脑损伤中的重要地位，在近年来的研究中尤其受到重视。本文通过对血红蛋白（Hemoglobin，Hb）及其代谢产物在脑出血后脑损伤的作用机制的论述，提出中医清解瘀毒的治疗方法，以期为改善脑出血患者的预后提供一定的参考依据。

1 脑出血后Hb毒性作用是造成脑损伤的重要因素

Hb是一种存在于红细胞内的复合蛋白质，具有运送氧气和二氧化碳的功能。Hb由珠蛋白和血红素组成，游离的血红素由于被珠蛋白隔离而不具有毒性作用。脑出血后红细胞破坏，Hb被大量释放并降解，从而产生一系列毒性反应，是迟发性脑损伤发生的重要机制。Xi等[1]将溶解红细胞、完整红细胞和生理盐水分别注人SD大鼠的尾状核，观察脑组织中含水量、钠离子、氯离子的变化水平，结果溶解红细胞组在注入1d后明显升高，完整红细胞组在注入3d后明显升高，而生理盐水组无明显改变，提示红细胞破坏、血红蛋白分解参与了脑出血后迟发性脑水肿的形成。

血红素加氧酶（hemeoaygenase，HO）是Hb分解的关键酶。研究表明，在动物脑内注入分解的红细胞可使HO-1（血红素加氧酶同工酶）的含量及自由基的形成明显增加，而提高HO-1的浓度会加重脑细胞损害的程度[2-3]。此外，实验发现Zinc protoporphyrin（ZnPP）作为HO的抑制剂可以减轻猪的脑出血模型的脑水肿程度[4]，进一步证实了脑出血后Hb增加所导致的HO高表达是导致脑水肿的重要因素。

血红素作为重要的过氧化剂和自由基来源，本身就对细胞具有特定的氧化毒性。在HO的作用下血红素分解产生一氧化碳、胆绿素和铁，后者在过氧化反应及自由基损伤反应中具有重要作用，而自由基又可参与细胞凋亡的信号传导[5]。胆绿素进一步降解所生成的胆红素，可使自由基形成增多，从而启动与氧化应激相关的神经细胞凋亡过程。

综上可知，Hb及其降解产物血红素、铁等直接参与了ICH后迟发性脑水肿的形成和脑组织损害，提示临床可以通过抑制红细胞溶解、对抗Hb毒性等手段，寻求提高脑出血治疗效果的干预措施。

2 瘀血化毒、败坏脑髓是出血性中风的主要病理机制

中风病分为缺血性中风和出血性中风，脑出血隶属于出血性中风的范畴。随着近年来中医临床理论的深化、对传统毒邪认识的深入和对现代机理探讨的不断进展，毒邪致病学说愈加引起临床医生的关注，应用解毒、排毒法治疗中风病，以提高其临床疗效，已成为中风病病因病机学及治疗学研究领域中新的视点与热点[6-9]。王永炎院士研究表明，中风急性期所产生的病理产物蕴积体内不能及时排出，而形成毒邪，具有瘀毒、痰毒、热毒等不同，诸种毒邪破坏形体，损伤脑络，在中风发病过程中起着关键作用，中医治疗应以解毒为大法，迅速抑制并清除毒物。任继学[10]通过大量的临床观察，深刻论述了毒邪在中风病中的作用，认为“血瘀痰生，热结、毒生，脑络脉瘀阻，损伤脑之神机”，“内风统领热邪火毒，窜扰脑络……其血必溢于外，血液稽留，为积，聚而为瘀肿，血瘀水肿津必外渗，化水，生痰，毒自内生，毒害脑髓，元神受伤”。

根据成因的不同，中风病毒邪可分为痰毒、瘀毒、热毒等不同的种类。一般认为，瘀血内阻是出血性中风发病的始动环节，所谓“无邪不有毒”，瘀血内结，蓄积为毒，阻滞脑脉，压迫脑髓，则表现为半身不遂，偏身麻木，舌强语謇，口舌歪斜。损伤脑神，神机失用，则神志昏蒙。余如头痛而有定处、舌质紫暗、脉弦有力等亦是瘀血内阻的临床征象。“血不利则为水”，瘀血不祛，壅滞脑络，津血妄行，则致营津外渗，而成水聚痰，导致痰水充斥于脑。“血瘀之处，必有伏阳”，脑中蓄血，气滞不行，则郁而化热。瘀毒内停，阳气亢奋驱邪，正邪交争，亦致发热。最终形成瘀血、痰浊、水饮、火热相互搏结，化生毒邪，壅阻脑络，败坏脑髓，蒙蔽神明的病理状态。在血菀于脑的基础上，瘀血生痰、化水、蕴热，相互搏结，生毒害髓，是出血性中风病情发展加重的基本病理过程。由此可见，痰毒、热毒的出现，其实质在很大程度上是由瘀血蕴积不祛转化而来，中风后痰水瘀热阻滞脑络，败坏脑髓的病理状态，即是瘀血化生毒邪——瘀毒的表现形式。按照现代医学的观点，颅内血肿（即瘀血）在分解、破坏的同时，会释放Hb等一系列毒性物质，造成脑组织水肿，脑神经元受损，血肿吸收可引起发热反应等[10]，这与中医理论认为瘀血内阻，生水（痰），化热，相互搏结，化毒害髓的认识是相通的。

目前中风病毒证理论研究中，虽然承认中风病毒邪的存在，但过于重视区分瘀毒、痰毒、热毒等的不同，而忽视了三者之间的主次、先后关系，对瘀毒的主导性及重要性认识不够。对出血性中风来讲，瘀血应是最基本的病理因素，瘀毒乃是在此基础上的化生为害。因此重视瘀毒在出血性中风发病过程中的主导地位，采取正确而及时有效的治疗方法，对减轻瘀毒的作用，阻断瘀血向痰饮火热的转化，具有积极而重要的作用。

3 清解瘀毒是ICH的重要治法

如上所述，瘀血内阻是出血性中风发病的始动环节，瘀毒内生是病情发展加重的机制所在。清解瘀毒的基本治法是化痰利水，清热凉血。通利二便是祛除毒邪的有效途径，可使毒邪特别是在内蕴痰水瘀热时，使邪气从人体排毒的主要通道——大肠与膀胱排出。因此，通腑利水，清热凉血，是出血性中风清解瘀毒治疗的大法。依照此法，我们参照《伤寒论》治疗阳明腑实证的大承气汤、《金匮要略》治疗痰饮证的泽泻汤及《外台秘要》引崔氏方清热解毒之黄连解毒汤，以泽泻、生大黄、黄连、生栀子入药，制成清解瘀毒胶囊。其中泽泻甘淡性寒，渗湿利水，兼能泻热；大黄苦寒，峻下实热，荡涤肠胃，又可入血分凉血解毒；生栀子和黄连均味苦性寒，功擅清热燥湿，泻火解毒，与泽泻、大黄合用，共奏通腑利水、清热凉血之功，使毒邪从二便排出。临床试用于出血性中风的治疗，疗效较好。相关实验研究表明，清解瘀毒胶囊可不同程度地降低脑出血大鼠的脑含水量，并能通过减少血肿周围脂质过氧化物（MDA）的产生、增强超氧化物歧化酶（SOD）的抗脂质过氧化、减少出血区脑组织中血红素加氧酶HO-1阳性细胞的数量等，起到降低脑过氧化损伤的作用[11]。由此表明，清解瘀毒胶囊对脑出血后血红蛋白毒性确有一定的对抗效应，为采用通腑利水、凉血解毒法，从毒论治出血性中风提供了理论依据。

[1]Xi G，Hua Y，Bhasin R，et al.Mechanisms of Edema Formation after in blood flow and blood-brain barrier integrity.Stroke，2001（32）：2932

[2]Ryter SW，Tyrrell RM.The heme synthesis and degradation pathways：role in oxidant sensitivety，Heme oxygenase has both pro-and antioxidant pxoperties.Free Radical Biol Med，2000（28）：289、309

[3]Suttner DM，Dennery PA.Reversal of HO-1 related cytoprotection with increased expression is due to reactive iron.FASEB J，1999（13）：1800

[4]Wangner KR，Hua Y，Myers GM，et al.Tin-mesoporphyrin，a potent heme oxygenase inhibitor，for treatment of intracerebral hemorrhage：in vivo and in vitro studies，Cell. Mol.Biol，2000（46）：597

[5]MurPhyAN，FiskumG，BealMF.Mitoehondria in neurodegeneration：Bioenergetic function in cell life and death.JCereb Blood Flow Metab，1999，19（3）：231

[6]王永炎.关于提高脑血管疾病疗效难点的思考.中国中西医结合杂志，1997，17（4）：196

[7]李澎涛，王永炎，黄启福．“毒损脑络”病机假说的形成及其理论与实践意义．北京中医药大学学报，2001，24（1）：1

[8]冯学功.中风病从毒论治研究概述.辽宁中医杂志，2001（6）：383

[9]冯学功，刘茂才，黄培新，等.中风病毒邪界定与治疗初探.中国中医药信息杂志，2001（6）：3

[10]任继学.三谈中风病因病机与救治.中国医药学报，1998，13（5）：48

[11]武晓磊.清解瘀毒胶囊对脑出血大鼠血红蛋白毒性作用的影响.北京：北京中医药大学，2009

编辑：王沁凯

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1672-397X（2014）08-0005-02

张文砚（1985-），女，医学博士，住院医师，研究方向为中医脑病学。bjcwhfxg@sina.com

2014-02-26