靶向制剂在抗癌领域的新应用

★ 于珊珊 张华

(山东中医药大学 山东 济南 250355)

癌症是当今人类的一大顽疾，即使在医疗水平高速发展的今天，癌症仍然不能得到高效彻底的治疗。传统药剂虽能缓解癌症，但毒副作用大。靶向制剂以其疗效高、毒副作用小等优点，成为药物制剂研究的一个新方向，在癌症领域发挥着重要作用,显示出良好的应用前景。不同的癌症应用的靶向治疗方法也不尽相同。

1 磁导靶向给药治疗肝癌

对于肝癌，目前最有效的方法是手术切除[1]，但多数患者在发现时已无法手术[2]，因此药物治疗仍然占主要地位[3]。磁导靶向给药是在药物载体中加入磁性物质(Fe3O4或Fe2O3)，在外磁场作用下定向作用于肝部。Wang等[4]利用环肽( c(RGDyC) )来修饰超顺磁氧化铁超微粒(USPIO)，制备出c(RGDyC)与USPIO共轭的特异性探针。从小鼠的磁共振显像看出：相比于USPIO，c(RGDyC)-USPIO的吸收明显增加。朱蓝玉等[5]比较阿霉素金磁复合微粒与阿霉素治疗小鼠肝细胞癌显示：外磁场存在时，前者较其他各组有明显的抑瘤效果，持续给药，对肿瘤的抑制效果不断增强；而无外磁场的时，两者作用没有明显差异。外磁场可以让磁靶向药物更加准确有效的作用于癌变部位。

2 主动靶向制剂治疗肺癌

因肺癌死亡人数多于直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的总和[6]。我国每年新增肺癌病例达50万～60万[7]。当传统治疗手段虽然有一定的治疗效果，但副作用大，改善程度较小。通过对纳米粒、纳米乳、脂质体及微球等表面的修饰，肿瘤靶向性增强，疗效提高。Keishiro.Tomoda等[8]对TAS-103-loaded PLGA修饰的纳米粒子与同浓度常规药物静注治疗肺癌的研究显示，前者在肺内的吸收远远高于后者。Jia Zhou等[9]通过线粒体定位TPGS1000-TPP修饰的紫杉醇脂质体用于肺癌的治疗，肿瘤渗透与滞留效应(EPR)明显。主动靶向给药系统在治疗肺癌上仍有许多关键技术需要解决,但已显示出无可比拟的优越性。

3 纳米载体治疗脑肿瘤

由于血脑屏障的屏蔽，脑部的病变较难治疗。开颅手术对人体伤害较大；药物治疗尤其水溶性大分子药物很难通过血脑屏障发挥疗效[10]，纳米制剂可以透过粘膜细胞到达靶分子，使脑内药量浓度增加。Gao Xiao ling等[11]通过凝血素共轭PEG-PLA纳米粒鼻腔给药，能促进药物跨鼻腔上皮细胞转运，促进抗原进入脑中枢。林和璞[12]研究显示替莫唑胺-PLGA纳米载体具有持续抑制脑肿瘤的作用。理想的脑靶向给药系统应具备定位蓄积、控释、无毒且可生物降解三个方面[13]，纳米制剂粒径很小，可以携带药物透过细胞膜、穿透血脑屏障，直接到达脑靶器官、靶细胞，起到更好的治疗效果。

4 多糖载体治疗结肠癌

结肠癌治疗药物通常在胃液中不稳定，可依据结肠部位特有的多糖酶、偶氮还原酶等设计酶依赖型或联合酶依赖型结肠给药系统，将药物送至回盲部后开始释放。由于多糖具有在上消化道不降解，结肠部位降解特点，越来越多的用作结肠靶向载体材料[14]。邹艳等[15]以果胶钙为载体材料，制备的GT果胶钙小丸肠溶胶囊具有在人工胃液及人工肠液中5 h累积释放率<10%，在含0.5%果胶酶的人工结肠液中4 h释放率>80%。以乳酸羟基乙酸共聚物(PLAG)为材料，制备的PLAG5-ASA纳米粒，动物实验证实，能特异性地吸附于结肠病变组织，并增强制剂的渗透释药性能[16]。多糖作为载体，相对安全、无毒副作用，成本也较低，但是其中的高特异性黏附材料的制备比较困难，是制作该系统的关键。

5 靶点基因治疗胃癌的应用

叶玲[17]通过构建融合自杀基因yCDglyTK及VEGF-shRNA的联合基因表达载体，联合应用自杀基因与抗血管生成基因治疗胃癌，可有效杀伤胃癌SGC790l细胞，直接诱导胃癌细胞的凋亡。环氧合酶(cyclo oxygenase，COX)胃癌组织中也有COX-2的高表达[18]。COX-2具有加强肿瘤转移侵袭、提高肿瘤细胞的生存能力、阻止肿瘤细胞凋亡、参与肿瘤血管生成等功能,作为靶点，能够利用靶向药物有效的到达胃癌细胞，抑制其表达从而达到治疗效果[19]。高志军等[20]用热休克蛋白作为靶点基因，17-DMAG可明显抑制胃癌细胞SGC-7901，使其阻滞于G2/M期，诱导胃癌细胞凋亡。刘达人[21]以pcDNA3.1及pGCsilencer质粒作为载体，分别重组构建CD97各亚型的质粒及CD97亚型RNA干扰质粒，得出胃癌细胞侵袭性主要和CD97小分子量亚型表达强度呈正相关的结论，进一步奠定了CD97作为胃癌的新兴标志物及基因治疗靶点的理论及实验基础。随着分子生物学的发展，目前肿瘤基因治疗已成为研究热点，向胃肿瘤细胞中导入某种或多种相关基因来提高抗肿瘤效果成为基因治疗的发展方向。

6 存在问题及展望

随着癌症的发病率逐年升高，靶向制剂以其疗效高、毒副作用小等优点成为世界药剂学领域的研究热点之一。在治疗癌症中靶向制剂具有以下优点：(1)给药速度快，给药后快速进入病变部位起效；(2)安全性高，毒副作用小，只针对癌变部位起作用，不对周围的正常细胞造成伤害；(3)用药量小，适量的靶向制剂药物即可起到治疗作用。然而，由于对靶向制剂的研究尚浅，一些技术性的问题还没有突破，现在只有少量的靶向制剂应用于临床，大部分还处于研究阶段。例如微囊、微球的粒径难以控制，脂质体对药物的包封率低，磁导靶向给药难以控制磁场，制剂的储存时间短、价格昂贵等问题还亟待解决。

随着分子生物学、细胞组织学的发展，靶向制剂研究的深化、科研方法的不断提高，靶向研究中的一些瓶颈问题将被克服，靶向制剂将会成为治疗癌症的主流。癌症不再可怕，治愈癌症指日可待。

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