非典型抗精神病药物致肝损害研究进展*

王晓良 黄晶晶 王飚 李华芳

非典型抗精神病药物致肝损害研究进展*

王晓良 黄晶晶 王飚 李华芳

非典型抗精神病药物是目前治疗精神分裂症的一线用药，随着其在临床日益广泛的应用，药物性肝损害(drug－induced liver injury，DILI)的发生率逐年上升，甚至在个别药物治疗中出现了严重药物性肝损害的病例报道。本文将对非典型抗精神病药物性肝损害的诊断、发生机制、常用非典型抗精神病药物对肝功能的影响、治疗与预防的研究进展作简要综述。

非典型抗精神病药物药物性肝损害

抗精神病药物是目前治疗精神分裂症应用最为广泛、疗效相对肯定的治疗方式，可分为典型与非典型两类。其中，非典型抗精神病药物因其较高的有效性和安全性而成为一线用药，主要包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、帕利哌酮、氨磺必利等。在美国，非典型抗精神病药物的处方量约占精神分裂症总处方量的95%，德国和法国约为70%［1］。虽然非典型抗精神病药物在疗效、安全性、耐受性、锥体外系不良反应发生率等诸多方面优于传统药物，但是仍然不可避免地存在一些不良反应［2］。中断治疗的主要原因有两个:一是疗效不明显或无效，另一个则是因不良反应而不能耐受药物［3］。不良反应对患者生活质量、治疗依从性和预后产生重要影响。非典型抗精神病药所致的不良反应涉及多个系统，最常见的是中枢神经系统的锥体外系不良反应，其次则是消化系统中的药物性肝损害(drug－induced liver injury，DILI)［4］。DILI是由于药物本身和/或其代谢产物所引发或因为特殊体质对药物的超敏感性、耐受性降低所导致的肝损害，可以发生在治疗的任何时期，主要临床表现为纳差、恶心、乏力、上腹不适，重者甚至可以引起严重肝中毒和过敏性肝炎［5，6］。非典型抗精神病药物对于肝脏的影响较小，常引起无症状性、一过性肝酶升高，罕见引起严重肝中毒［7］和过敏性肝炎［8］。不同国家报告的非典型抗精神病药物性肝损害发生率从16%到67．2%不等，这种差异可能与用药种类、研究者使用的DILI的诊断标准、种族、社会经济状况等因素相关［9］。

1 药物性肝损害国内诊断标准

1．1 国内常用标准［10］该诊断标准为我国2007年前采用，主要包括以下7点:(1)肝损害多在用药后1～4周内出现;(2)初发症状可表现为过敏征象:如瘙痒、发热、皮疹等;(3)临床征象、病理表现为肝实质细胞损害或肝内胆汁淤积;(4)静脉血嗜酸性粒细胞比例＞6%;(5)巨噬细胞抑制或淋巴细胞转化试验(+);(6)排除病毒性肝炎所致肝损害;(7)既往有DILI病史，使用同种药物后再次出现肝损害。符合(1)，再满足(2)～(7)中任意2条，即可诊断为药物性肝病。

1．2 国内新标准［11］2007年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在参考了国际标准，结合国内实际情况，制定了国内新标准，即《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》［12］，分为诊断标准、排除标准、疑似病例3部分。诊断标准及排除标准采用条目式，对于疑似病例或再评价病例则应用RUCAM方案［13］进行量化评估。

2 药物性肝损害发生机制

药物性肝损害的机制尚未完全阐明，但是至少存在6种损伤机制［14］:(1)钙平衡破坏和细胞膜损伤; (2)胆汁淤积和胆小管损伤;(3)经细胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP450)代谢激活;(4)自身免疫激活;(5)细胞凋亡激活;(6)线粒体损伤。

近年来DILI的研究取得了长足的进展，目前普遍认为药物性肝损害的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果［15］。Kaplwitz N［16］于2005年提出的新概念，即药物特异性的“上游”事件引起初始肝细胞损害以及非特异的“下游”事件。“下游”事件泛指发生在线粒体中的细胞损害途径和细胞保护途径间的平衡。新概念即定义DILI发病机制的3个主要连续的步骤: (1)药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激(内源性途径);(2)触发免疫反应(外源性途径);(3)直接损伤线粒体功能。

抗精神病药物所致肝损害的发生机理通常与该药物代谢过程中的毒性传递有关［17］，与药物的种类、用药时间有关，且差异有显著意义［18］。非典型抗精神病药物性肝损害的机制可能有两种［8］:(1)肝中毒:药物引起摄食增加，导致罹患高胆固醇血症和高不饱和脂肪酸血症的风险显著增加。高胆固醇血症通过抑制膜流动性及细胞摄取过程，从而破坏细胞骨架，引起毛细胆管扩张，导致肝小叶淤胆，损害肝细胞;高不饱和脂肪酸血症则通过不饱和脂肪酸结合肝细胞膜上的蛋白，引起脂质过氧化，进而出现肝损害;(2)过敏反应:非典型抗精神病药及其代谢物可引起一系列过敏反应。

3 常用非典型抗精神病药物对肝功能的影响

3．1 氯氮平非典型抗精神病药中，国内最常用的为氯氮平［2］，与其相关的肝脏不良反应报道也越来越多［19，20］。服用氯氮平出现的肝功异常最常见者为ALT升高，继而出现AST升高，一般为良性，转氨酶升高的发生率约2%～31%，变动较大［21］。国内学者姜良华等［22］回顾性分析了4 536例服用氯氮平治疗的病例，结果发现由氯氮平引起的肝功能异常的发生率为15%。齐钢桥等［23］分析了415例服用氯氮平治疗的患者，得出了与姜良华等相似的结果，有62例(14．94%)出现肝功能异常。然而在氯氮平所致肝功能异常与其用药剂量相关性方面，两批学者观点有分歧。姜良华等［22］提出肝功能异常与氯氮平用药剂量有关，且多为无症状性的，经停药或保肝支持对症等治疗能够很快恢复。齐钢桥等［23］则认为两者之间无明显相关性，其中85%的患者在护肝治疗的基础上，仍继续维持初始剂量，亦能恢复正常。国外学者对服用氯氮平治疗的患者肝功能也进行了相关研究，得出的结论却是:氯氮平所致肝功能异常的发生率明显高于国内报道。Hummer M等［24］研究了167例病患，其中有37．3%的患者出现肝功能异常。Chang A等［25］则报道了1例合并多种疾病的50岁病患，经氯氮平治疗后出现急性肝功能衰竭。由此可见，肝功能异常是氯氮平常见的不良反应［20］。出现肝功能异常时应减少氯氮平剂量，必要时进行保肝治疗;对于躯体情况不佳者应慎用氯氮平，对于罹患严重肝脏疾病者应禁用氯氮平治疗。

3．2 利培酮利培酮由氟哌啶醇发展而来，是继氯氮平之后第二个非典型抗精神病药，现已成为发达国家使用较多的抗精神病药。黄建飞等［26］及包和华等［27］分别对近200例服用利培酮的患者进行随访，结果发现利培酮所致肝功能异常的比例分别高达27．32%和26．8%。国外学者Krebs S等［28］、Paulzen M等［29］分别报道了有患者经利培酮治疗后出现药物性肝损害的案例，通过停药、换药，保肝对症等治疗后其肝功能逐步恢复正常。综上所述，利培酮对肝功能有一定影响，但由于其所致的多为轻中度的肝功能异常，经保肝治疗或停药或换成对肝功能影响较小的药物如帕利哌酮治疗，肝功能可恢复正常［20］。

3．3 奥氮平奥氮平是20世纪90年代问世的新型非典型抗精神病，由氯氮平分子结构改造发展而来，疗效与氯氮平相当而无明显的粒细胞缺乏，目前为香港最常用的非典型抗精神病药物［2，21］。奥氮平对肝功能的影响主要表现为早期一过性的ALT/AST升高。孔庆梅等［30］在治疗中发现奥氮平对肝功能有一定影响。Mortimer A等［31］在一项多中心随机双盲的临床试验中发现，奥氮平可致17%的患者出现ALT升高;这一比例在Atasoy N等［32］的临床研究中为18．8%。Egon MH等［33］报道有患者口服奥氮平10mg/d后出现ALT、AST轻度升高伴有胆固醇、甘油三酯升高及体质量增加，影像学检查提示为肝肿大、光亮肝。此外，有文献报道一首发精神病的男性患者服用奥氮平后出现肝炎、胆汁淤积以及脾肿大［20，34］。因此，虽然由奥氮平所引起的肝功能异常比较轻微，但仍需定期监测肝功能、B超等;如若发生DILI，应根据情况减少或停用奥氮平，并及时行保肝对症治疗。

3．4 喹硫平喹硫平是第4个问世的非典型抗精神病药物。其所致肝损害的机制可能与患者的易感体质有关［20］。根据阿斯利康制药公司的资料显示喹硫平的ALT及AST升高发生率分别为6．1%和3．5%，且与药物剂量无明显相关性［35］。这与余琳等［36］的研究结果相一致:在喹硫平用药剂量大等于或小于600 mg/d的情况下，肝功能异常率无显著性差异。张维健等［37］对单用喹硫平治疗的患者进行临床研究后发现肝功能异常的发生率为7．9%;国外学者Naharci MI等［38］、Shpaner A等［39］分别报道了1例服用喹硫平后出现急性肝损害的个案并推测喹硫平致肝功能异常与其剂量无关。因此，在喹硫平的治疗中，无论剂量大或小都需密切关注患者肝功能，不能因为小剂量用药而放松警惕;对易感体质者更需谨慎用药。

3．5 阿立哌唑阿立哌唑因其作用机制的不同，被认为是第3代新型抗精神病药物而在临床上广泛使用。阿立哌唑对肝功能的影响甚微且易恢复，一般无需调整剂量［20］。印度学者Sarin A等［40］在126例口服阿立哌唑治疗的患者中仅发现1例出现肝功能异常。朱觉明等［41］、左笑丛等［42］分别随访了50例和30例服用阿立哌唑的住院患者，发现有5例和1例肝功能异常，予保肝对症治疗后均获痊愈。王家芳等［43］回顾性分析了102例服用抗精神病药物性致肝损害患者的临床资料，发现阿立哌唑在引起肝损害的各类抗精神病药物中所占比例为7．8%(8/102)，略高于齐拉西酮5．9%(6/102)，低于其他抗精神病药物。但是张红燕等［44］也报道了一例服用阿立哌唑后出现严重肝损害的案例:该患者单用阿立哌唑10 mg/d治疗，7 d后出现严重肝损害;停用后换用其他抗精神病药物口服，并行保肝治疗，14 d后症状基本缓解;再予阿立哌唑5 mg/d，3 d后又再次出现肝损害。考虑可能与患者机体高度敏感有关，因此对该类患者使用阿立哌唑时需谨慎。

3．6 齐拉西酮齐拉西酮是五羟色胺与多巴胺拮抗剂，同时也是一种心境稳定剂。孙付根等［45］及卢锦秀等［46］分别报道了有患者在服用齐拉西酮期间出现肝功能异常。王家芳等［43］研究发现齐拉西酮在各类引起肝损害的抗精神病药物中所占比例最低(5．9%)。对于肝功能损害患者，不必调整齐拉西酮剂量［47］。

3．7 氨磺必利氨磺必利为苯胺替代物类精神抑制剂，可能是多巴胺稳定剂或部分激动剂。Monimer A等［31］对氨磺必利研究发现其对肝功能影响很小，仅有3．7%的患者出现肝功能异常。对于肝功能损害患者，需谨慎使用氨磺必利，但是剂量调整并非是必须的［47］。

3．8 帕利哌酮帕利哌酮是一种新型的第2代抗精神病药，主要通过肾脏代谢，因此对肝功能影响较小。有一项对183例16岁以下精神分裂症患者使用5种非典型抗精神病药(利培酮、喹硫平、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮)治疗12周的研究显示:5组患者肝功能检查均有异常;肝功能异常发生率最低的是阿立哌唑组(8．00%)及帕利哌酮组(9．09%);利培酮组肝功能异常发生率最高，与其他4组相比均有显著性差异(P＜0．05)［48］。与此结论相似的是，刘建君等［49］研究发现:相较利培酮，帕利哌酮的锥体外系反应和肝功能异常发生率更低。Boom S等［50］认为帕利哌酮对于伴有肝脏疾病的患者具有治疗优势。但罗瑜［51］也报道了1例帕利哌酮缓释片致肝功能重度损害的个案，因而对帕利哌酮高度敏感的患者临床用药时需谨慎。对于有轻到中度肝脏损伤的患者来说并不需要调整帕利哌酮的剂量;对于严重肝功能损害者，还未进行系统评价［47，50，51］。

3．9 长效注射抗精神病药目前临床上使用的非典型长效注射抗精神病药有两种，分别是利培酮及帕利哌酮长效针剂(奥氮平长效针剂尚处于研究中)。长效注射制剂绕过肝肠首过代谢，更多地到达中枢，故其总用药剂量低［52，53］。目前国内外鲜有此类药物致肝损害的报道。

4 非典型抗精神病药物性肝损害治疗与预防

4．1 非典型抗精神病药物性肝损害的治疗(1)调整治疗方案:明确诊断后应视患者情况减少或停止使用相关药物，或换用其他对肝功能影响较小的抗精神病药，如帕利哌酮替换利培酮。多数患者能在较短时间内康复［54］。(2)营养支持治疗:补充营养，注意作息，增加高热量、高蛋白食物的摄入，维持水、电解质平衡，稳定机体内环境的同时密切监测肝功能。(3)护肝及非特异性解毒治疗:根据患者躯体情况及实验室检查结果，可酌情应用护肝药物及非特异性解毒治疗［43］。常用药物有茴三硫、护肝宁、葡醛内酯片、甘利欣、门冬氨酸钾镁等。(4)特效解毒药:谷胱甘肽是体内最主要的抗氧化剂，可用于抗精神病药物所致肝损害的辅助治疗［54］。

4．2 非典型抗精神病药物性肝损害的预防(1)严格掌握非典型抗精神病药物的适应症，按照药物说明书规范用药。(2)对于特殊人群(如易感体质者、妊娠妇女、老年人、儿童、营养不良者、肝肾功能不良者等)应更谨慎选择非典型抗精神病药物的种类、剂量及给药途径，定期随访肝功能，降低DILI的发生率。(3)避免对曾出现DILI的患者再次使用同类药物。(4)由于长效注射抗精神病药的特殊性，其剂量与血浆浓度的关联性较口服药更密切［53］，故需在监测血药浓度、肝功能等情况下微调药物剂量以达到疗效及减少DILI发生率。

5 小结

非典型抗精神病药物的治疗中药物性肝损(DILI)较为常见，大多程度轻，经保肝药治疗后肝功能很快恢复。在DILI的诊疗中应严格规范用药，加强监测，对于不同患者制定个体化治疗方案，根据其病情变化及时调整治疗方案或进行相应治疗。

Kaplwitz于2005年提出的DILI新概念是药物基因关联研究的新目标。随着对肝毒性机制认识的不断深入，人们认识到DILI的发病可能是显示宿主对药物及代谢产物可产生异常的免疫应答，所以HLA系统基因成为DILI研究的焦点。在可能导致DILI的药物中，对于抗精神病药相关DILI的研究较少，与非典型抗精神病药物相关的研究也鲜有报道。目前认为HLA系统基因为非典型抗精神病药相关DILI的重要候选基因，采用限制性片段长度多态性－聚合酶链反应(RFLP－PCR)或实时定量PCR的方法，进行HLA相关基因上多态性位点与DILI的关联研究，以期发现非典型抗精神病药相关DILI的重要危险因素，进一步完善抗精神病药相关DILI的药物遗传学机制研究，通过基因分型指导抗精神病药物的临床个体化治疗，具有重要的理论意义和长远的临床价值。

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国家科技重大专项(编号:2012ZX09303－003);上海市卫生系统优秀学科带头人培养计划(编号:XBR2011049)

200030，上海交通大学医学院附属精神卫生中心

李华芳，E－mail:13816266162@163．com