青少年开角型青光眼临床表型及遗传学特征

刘铁城

解放军总医院 眼科，北京 100853

青少年开角型青光眼临床表型及遗传学特征

刘铁城

解放军总医院 眼科，北京 100853

青少年开角型青光眼(juvenile-onset open-angle glaucoma，JOAG)是常染色体显性遗传性疾病，具有发病年龄早、眼压高和进展快等特点。本文回顾了JOAG的临床表型、相关基因及功能，为建立基因型和表型之间的联系，为探讨青光眼的发病机制提供帮助。

青少年开角型青光眼；基因；遗传性

原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)是一种以视神经损害和视野缺损为主要临床特征的慢性进展性视神经病变。POAG是青光眼中最常见的一种类型，具有正常的前房深度、开放的房角和异常升高的眼压等特点。青光眼从病因学上分为原发性和继发性，从前房的解剖结构分为开角型和闭角型，从发病时间分为婴幼儿型、青少年型以及成人型。

青少年开角型青光眼(juvenile-onset open-angle glaucoma，JOAG)是POAG的一种少见亚型，区别于先天性青光眼和成年原发性开角型青光眼。JOAG具有发病年龄早、眼压升高严重和常染色体显性遗传等特征，已成为遗传学研究青光眼的理想疾病模型。大多数JOAG为常染色体显性遗传，在一些常染色体显性遗传家系中也有少数情况同时存在JOAG患者和POAG患者，这种JOAG和POAG在同一个家系中共分离现象，提示这两种类型的青光眼之间可能具有同一种遗传缺陷表型谱[1-3]。这种特有的遗传联系，不仅为研究JOAG和POAG的发病机制提供有用的线索，也可能在寻找和理解开角型青光眼发病机制的研究中起到关键作用。

本文复习JOAG的临床表型文献，介绍JOAG相关致病基因及其组织学表达和功能，为开角型青光眼的机制研究和临床诊断治提供线索和帮助。

1 临床表型

1.1 发病率 在全球范围内还未见有关JOAG发病率的报道，美国JOAG的发病为1∶50 000，男女发病比率为28∶15，在其他国家还没有详细报道[4-5]。从POAG的全球发病率也可以了解POAG早期发病的JOAG患者的发病情况和危害性。到2010年，在全球范围内POAG患者约4 500万，致盲率为12%[6-7]。POAG患者中约50%并不知道自己已经患有此病，其潜在视力损害的风险是巨大的。西方国家老年人群POAG的发病率为1% ～ 3%，亚洲和非洲发病率分别为1% ～ 4%和2% ～ 8%，并且随着年龄的增加，发病的风险也在增加[8-10]。POAG的发病率与性别的关系有不同的报道，大部分文献报道男性发病率高于女性，美国的一项对48例发病年龄在10 ～ 35岁的连续JOAG患者的调查显示，男女发病比为28∶15[5]。但也有少数报道女性的发病人数超过男性[11]。

1.2 危险因素 JOAG是一种基因异质性和多因素引起的视神经病变。尽管其病理生理过程还不清楚，但可能的危险因素主要包括眼部因素、全身因素、环境因素和遗传因素。眼部因素主要包括高眼压、较薄的角膜中央厚度和近视。持续的高眼压会对视网膜神经节细胞和视神经造成压迫性损害，而较薄的角膜中央厚度使测量的眼压较正常值偏低而导致青光眼误诊。近视与JOAG的发生可能有一定的联系，Wiggs等[12]对5个JOAG家系的23个患者的研究发现，近视眼比例高达87%。另一项对43个JOAG患者的调查中显示近视眼比例为73%，其中超过600度近视的比例为39%，这种近视与眼轴变长有关[13]。近视易发生JOAG可能的病理机制是高度近视导致的眼轴拉长使巩膜变薄，从而导致跨筛板的巩膜张力增加和对血管及神经形成的压迫增加[14-15]。

经典的POAG的遗传危险因素包括家族遗传史和种族因素。美国、瑞士、丹麦、法国、加拿大、中国等国家对JOAG都有描述，但黑种人POAG和JOAG的发生率高于其他族群。在非洲裔美国人中，POAG的发生率高于美国白种人，如一组有43人诊断为JOAG的报告中，黑种人比例为47%，而白种人比例为20%[16-18]。

大多数JOAG患者具有家族史，并且是以常染色体显性遗传方式遗传。散发的病例可能预示着新的突变或未知的不完整的家族史。因此，在遗传家系中应特别注意筛查家族成员，未表现出临床症状的家族成员可能是还未发病的基因携带者。总之，具有遗传家族史的成员是JOAG的高危人群。

1.3 临床特征 通常把发病年龄为5 ～ 35岁的POAG患者诊断为JOAG，但也有研究把发病年龄的上限提高到40岁[4,,13]。由于JOAG有明显的家族遗传史，其遗传方式符合常染色体显性遗传。因此，家族中的成员通常可以较早发现并作出诊断，但他们出现的临床症状一般较少，直到进展期才表现出来。

与POAG相比较，JOAG的病程发展更加迅速和严重，主要表现为眼压更高、视盘改变和视野的损害更明显。JOAG患者平均眼压为30 ～ 40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，最高眼压可达到60 mmHg以上。尽管眼压升高明显和眼压变化较大，但眼部检查无角膜后弹力层裂纹和房角结构异常，临床病理过程与慢性开角型青光眼相似，视盘通常具有典型的青光眼视盘改变，视杯加深更加明显。JOAG患者视野缺损的程度更严重，进展速度更快，并且视野缺损的程度和范围与视盘受损的程度和范围一致。另外，在病变早期，POAG患者的上方视野缺损比下方视野缺损更加明显，符合鼻侧阶梯暗点。但JOAG患者的视野缺损并不遵循这个规律，其视野改变的程度和范围普遍呈对称性、向心性缩窄[13]。

2 基因位点及功能

基因连锁分析是确定各种POAG/JOAG位点的重要方法。采用连锁分析已发现20个确定与POAG发病有关的染色体区域。研究最明确的位点有3个，包括MYOC基因所在的1q21 ～ q24的GLC1A位点，OPTN基因所在的10p14 ～p15的GLC1E位点和WDR36基因所在的5q22.1的GLC1G位点。而CYP1B1基因位于2p21的GLC3A上，起初该基因仅被认为与先天性青光眼相关，但至少有一项研究认为该基因还和POAG的发病有关[3,19]。最近，在7q35～q36发现了ABS10基因，并认为可能也与POAG的致病基因有关[20]。其他与POAG相关的位点也包含了各种各样的基因，其致病性有待进一步研究。到目前为止，对于上述5个基因位点，明确与JOAG相关的基因有2个，即MYOC和OPTN[21-22]。

2.1 MYOC基因 1997年，Stone等[23]发现MYOC基因位于一号染色体的GLC1A位点，含有3个外显子，并命名为TIGR基因。MYOC基因的突变占POAG患者的2% ～ 4%和JOAG病例的8% ～ 36%[24-25]。目前，已报道了超过180种MYOC基因序列的改变，其中40%的序列改变为致病性突变，85%是位于第三号外显子的错义突变[26]。

MYOC基因表达于多个眼部组织中，包括小梁网、角膜、虹膜、玻璃体、睫状体、视神经和全身其他部位的组织，但只有开角型青光眼被报道具有表型特征[27]。在已报道的80多个MYOC基因点突变位点中，Q368X是最常见的与POAG有关的突变位点，而其他的突变与JOAG有关[26,28]。

MYOC基因突变可以导致其编码的蛋白发生错误折叠，并形成异常聚集，阻塞在小梁网[27,29]。在细胞内，发生这种错误折叠的蛋白也异常聚集在内质网和线粒体，导致小梁网凋亡增加[30]。小梁网被异常蛋白阻塞和小梁网凋亡导致小梁网功能损害，从而引起房水流出受阻和眼压升高。

2.2 OPTN基因 OPTN是第二个被确定与POAG有关的基因，它是由3个位于5’-端的非编码外显子和编码577个氨基酸残基的13个外显子组成。OPTN突变引起正常眼压性青光眼或仅适度眼压升高，OPTN突变在遗传性正常眼压性青光眼中占16.7%，在散发的正常眼压性青光眼中占13.6%[31]。来自巴尔的摩的一项调查显示15% ～ 20%的POAG是由OPTN基因突变引起的，而目前仅有2篇报道OPTN基因突变与JOAG发病有关[21-22,32]。在所有的突变中，OPTN基因E50K突变与POAG的发病关系最为紧密[33-34]。携带E50K突变的正常眼压性青光眼有更加严重的青光眼表型，包括早期发病和更加明显的视杯凹陷，更加需要手术干预[35]。同时，还发现OPTN基因突变引起萎缩性单侧巩膜坏死和骨Paget病[36-37]。

OPTN基因在小梁网中高表达，在角膜、睫状体以及视网膜神经节细胞中适度表达[38]。OPTN是一种与Rab结合的多功能蛋白，可以利用NFκB和TNFα信号转导通路介导细胞凋亡、细胞形态学改变、免疫应答以及对抗氧化损伤[38-40]。OPTN基因突变不仅能引起氧化应激介导的视网膜神经节细胞凋亡，而且还能影响房水的生成、流出和组成成分。

3 结语

JOAG是POAG的一个亚型，是引起青少年视功能损害的重要疾病。相比于成年开角型青光眼，JOAG的病情进展更加迅速，并且具有更加典型的临床表现。大多数JOAG属于常染色体显性遗传性疾病，并且遵循孟德尔遗传规律，可以采用遗传连锁分析、全基因组关联研究和外显子组测序对其进行基因鉴定。通过多种方法检测组织表达和基因调控将扩展我们对青光眼分子机制的认识和理解，从而更加有效地指导诊断和治疗。

1 Bruttini M， Longo I， Frezzotti P， et al. Mutations in the myocilin gene in families with primary open-angle glaucoma and juvenile openangle glaucoma［J］. Arch Ophthalmol， 2003， 121（7）： 1034-1038.

2 Morissette J， Clépet C， Moisan S， et al. Homozygotes carrying anautosomal dominant TIGR mutation do not manifest glaucoma［J］. Nat Genet， 1998， 19（4）：319-321.

3 Melki R， Colomb E， Lefort N， et al. CYP1B1 mutations in French patients with early-onset primary open-angle glaucoma［J］. J Med Genet， 2004， 41（9）：647-651.

4 Turalba AV， Chen TC. Clinical and genetic characteristics of primary juvenile-onset open-angle glaucoma （JOAG）［J］. Semin Ophthalmol， 2008， 23（1）：19-25.

5 Lotufo D， Ritch R， Szmyd L， et al. Juvenile glaucoma， race， and refraction［J］. JAMA， 1989， 261（2）： 249-252.

6 Sharts-Hopko NC， Glynn-Milley C. Primary open-angle glaucoma［J］. Am J Nurs， 2009， 109（2）：40-47.

7 Chen PP. Risk and risk factors for blindness from glaucoma［J］. Curr Opin Ophthalmol， 2004， 15（2）：107-111.

8 de Voogd S， Ikram MK， Wolfs RC， et al. Incidence of open-angle glaucoma in a general elderly population： the Rotterdam Study［J］. Ophthalmology， 2005， 112（9）： 1487-1493.

9 Zhong H， Li J， Li C， et al. The prevalence of glaucoma in adult rural Chinese populations of the Bai nationality in Dali： the Yunnan Minority Eye Study［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2012， 53（6）：3221-3225.

10 Leske MC， Wu SY， Honkanen R， et al. Nine-year incidence of open-angle glaucoma in the Barbados Eye Studies［J］. Ophthalmology， 2007， 114（6）： 1058-1064.

11 Bengtsson BO. Incidence of manifest glaucoma［J］. Br J Ophthalmol， 1989， 73（7）： 483-487.

12 Wiggs JL， Del Bono EA， Schuman JS， et al. Clinical features of five pedigrees genetically linked to the juvenile glaucoma locus on chromosome 1q21-q31［J］. Ophthalmology， 1995， 102（12）：1782-1789.

13 Ko YC， Liu CJ， Chou JC， et al. Comparisons of risk factors and visual field changes between juvenile-onset and late-onset primary open-angle glaucoma［J］. Ophthalmologica， 2002， 216（1）：27-32.

14 Quigley HA. Reappraisal of the mechanisms of glaucomatous optic nerve damage［J］. Eye （Lond）， 1987， 1（Pt 2）： 318-322.

15 Cahane M， Bartov E. Axial length and scleral thickness effect on susceptibility to glaucomatous damage： a theoretical model implementing Laplace’s law［J］. Ophthalmic Res， 1992， 24（5）：280-284.

16 Zhang X， Cotch MF， Ryskulova A， et al. Vision health disparities in the United States by race/ethnicity， education， and economic status： findings from two nationally representative surveys［J］. Am J Ophthalmol， 2012， 154（6 Suppl）：S53-S62.

17 Goldwyn R， Waltman SR， Becker B. Primary open-angle glaucoma in adolescents and young adults［J］. Arch Ophthalmol， 1970， 84（5）：579-582.

18 Wilensky JT， Gandhi N， Pan T. Racial influences in open-angle glaucoma［J］. Ann Ophthalmol， 1978， 10（10）： 1398-1402.

19 Stoilov I， Akarsu AN， Sarfarazi M. Identification of three different truncating mutations in cytochrome P4501B1 （CYP1B1） as the principal cause of primary congenital glaucoma （Buphthalmos） in families linked to the GLC3A locus on chromosome 2p21［J］. Hum Mol Genet， 1997， 6（4）：641-647.

20 Pasutto F， Keller KE， Weisschuh N， et al. Variants in ASB10 are associated with open-angle glaucoma［J］. Hum Mol Genet， 2012，21（6）： 1336-1349.

21 Chavarría-Soley G， Rautenstrauss BI， Azofeifa J. Glaucoma in Costa Rica. Initial approaches［J］. Rev Biol Trop， 2004， 52（3）：507-520.

22 Willoughby CE， Chan LL， Herd S， et al. Defining the pathogenicity of optineurin in juvenile open-angle glaucoma［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2004， 45（9）： 3122-3130.

23 Stone EM， Fingert JH， Alward WL， et al. Identification of a gene that causes primary open angle glaucoma［J］. Science， 1997， 275（5300）：668-670.

24 Fingert JH， Héon E， Liebmann JM， et al. Analysis of myocilin mutations in 1703 glaucoma patients from five different populations［J］. Hum Mol Genet， 1999， 8（5）： 899-905.

25 Shimizu S， Lichter PR， Johnson AT， et al. Age-dependent prevalence of mutations at the GLC1A locus in primary open-angle glaucoma［J］. Am J Ophthalmol， 2000， 130（2）： 165-177.

26 Hewitt AW， Mackey D， Craig JE. Myocilin allele-specific glaucoma phenotype database［J］. Hum Mutat， 2008， 29（2）： 207-211.

27 Kwon YH， Fingert JH， Kuehn MH， et al. Primary open-angle glaucoma［J］. N Engl J Med， 2009， 360（11）： 1113-1124.

28 Allingham RR， Wiggs JL， De La Paz MA， et al. Gln368STOP myocilin mutation in families with late-onset primary open-angle glaucoma［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 1998， 39（12）： 2288-2295.

29 Lütjen-Drecoll E， May CA， Polansky JR， et al. Localization of the stress proteins alpha B-crystallin and trabecular meshwork inducible glucocorticoid response protein in normal and glaucomatous trabecular meshwork［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 1998， 39（3）： 517-525.

30 He Y， Leung KW， Zhuo YH， et al. Pro370Leu mutant myocilin impairs mitochondrial functions in human trabecular meshwork cells［J］. Mol Vis， 2009， 15：815-825.

31 Janssen SF， Gorgels TG， Ramdas WD， et al. The vast complexity of primary open angle glaucoma： disease genes， risks， molecular mechanisms and pathobiology［J］. Prog Retin Eye Res， 2013，37：31-67.

32 Sommer A， Tielsch JM， Katz J， et al. Relationship between intraocular pressure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore Eye Survey［J］. Arch Ophthalmol， 1991， 109（8）：1090-1095.

33 Allingham RR， Liu Y， Rhee DJ. The genetics of primary open-angle glaucoma： a review［J］. Exp Eye Res， 2009， 88（4）：837-844.

34 Libby RT， Li Y， Savinova OV， et al. Susceptibility to neurodegeneration in a glaucoma is modified by Bax gene dosage［J］. PLoS Genet， 2005， 1（1）： 17-26.

35 Aung T， Nolan WP， Machin D， et al. Anterior chamber depth and the risk of primary angle closure in 2 East Asian populations［J］. Arch Ophthalmol， 2005， 123（4）： 527-532.

36 Albagha OM， Visconti MR， Alonso N， et al. Genome-wide association study identifies variants at CSF1，OPTN and TNFRSF11A as genetic risk factors for Paget’s disease of bone［J］. Nat Genet，2010， 42（6）： 520-524.

37 Maruyama H， Morino H， Ito H， et al. Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis［J］. Nature， 2010， 465（7295）：223-226.

38 Rezaie T， Child A， Hitchings R， et al. Adult-onset primary openangle glaucoma caused by mutations in optineurin［J］. Science，2002， 295（5557）： 1077-1079.

39 Chalasani ML， Swarup G， Balasubramanian D. Optineurin and its mutants： molecules associated with some forms of glaucoma［J］. Ophthalmic Res， 2009， 42（4）：176-184.

40 De Marco N， Buono M， Troise F， et al. Optineurin increases cell survival and translocates to the nucleus in a Rab8-dependent manner upon an apoptotic stimulus［J］. J Biol Chem， 2006， 281（23）：16147-16156.

Clinical and genetic characteristics of primary juvenile-onset open-angle glaucoma

LIU Tie-cheng
Department of Ophthalmology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
The frst author: LIU Tie-cheng. Email：ltc301@sina.com

Juvenile-onset open-angle glaucoma (JOAG) is an autosomal dominant hereditary disease, which is characterized by its early onset, high intraocular pressure (IOL) and rapid progression. Clinical phenotypes of JOAG patients and their genetic functions are reviewed in this article so as to establish the relationship between JOAG phenotypes and genotypes and to provide clues for the disease mechanism of glaucoma.

juvenile-onset open-angle glaucoma; genes; hereditary

R 775.2

A

2095-5227(2014)07-0778-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.038

时间：2014-04-16 15:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140416.1537.005.html

2014-04-02

海南省自然基金项目(813221)；解放军总医院扶持基金(2021FC-CXYY-1005)

Supported by the Natural Science Foundation of Hainan Province (813221)

刘铁城，男，硕士，副主任医师，硕士生导师。研究方向：眼底病及眼遗传性疾病基因鉴定及功能研究。Email：ltc301@sina.com