新型抗精神病药物血药浓度与临床疗效的研究进展

孙文文 程宇琪 陈娴瑜 许秀峰 白 燕

近年，新型抗精神病药物凭借其突出的临床疗效及安全性，已成为精神病的一线治疗药物。多数学者认为可以通过治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)预测临床疗效和不良反应的发生，通过对抗精神病药物进行血药浓度监测，试图找到疗效最好且不良反应最少的血药浓度范围值，协助临床调整药物剂量，实现个体化合理用药。同时TDM也是判断精神分裂症患者特别是门诊患者服药依从性及真假耐药性的有效手段［1］。国内外研究结论不尽相同，可能与药物的药代动力学存在种族及个体差异有关。本综述阐述氯氮平、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、利培酮、帕利哌酮这几种新型抗精神病药物血药浓度与临床疗效关系的研究。

1 氯氮平

氯氮平在体内主要通过细胞色素氧化酶系统进行去甲基代谢过程，主要代谢产物为去甲氯氮平。影响氯氮平血药浓度的因素很多，如细胞色素P450 1A4活性的改变、年龄、性别、吸烟等［2］。

多数研究发现氯氮平血药浓度与剂量呈正相关，但国内外关于氯氮平治疗精神分裂症适宜的日剂量尚无标准，顾牛范等［3］的研究提示剂量在 200～300 mg/d时，如果血药浓度＞400 ng/ml，临床上往往有效。多数研究也认为氯氮平血药浓度与临床疗效有一定的相关性。多数国外研究［4］认为氯氮平起效的阈值浓度为350～420 ng/ml，它可能受到许多因素的影响如性别、年龄、吸烟等。根据 AGNP-TDM专家组指导方针被推荐的有效浓度为 350～600 ng/ml［5］。350 ng/ml被认为是区分氯氮平有效和无效的界线［6］，血药浓度低于350 ng/ml时，治疗效果可能不佳。250 ng/ml用于症状控制后的维持治疗比较合适，氯氮平血药浓度与不良反应之间未发现明显相关。但血药浓度高于600 ng/ml时，疗效并不增加，反而会增加不良反应发生的风险，如引发癫痫［7］。

2 奥氮平

奥氮平通过结合和氧化反应在肝脏代谢，主要循环代谢产物是10-N-葡萄糖苷酸。

奥氮平的平均血药浓度变动范围较大，奥氮平的剂量在5～30 mg/d时，平均血药浓度范围为10～54 ng/ml。考虑可能与个体代谢差异及联合用药或者依从性有关。Perry PJ等［8］1997年的一项对102例精神分裂症患者进行为期6周随机对照研究发现，给予10 mg/d固定剂量组的患者，服药与测定时间间隔24 h，平均血药浓度为(20±17)ng/ml，ROC曲线分析得出奥氮平的血药浓度与临床疗效有明确相关性，最低有效血药浓度为9 ng/ml。Mauri MC等［9］2005年的研究在一定程度上证实之前的研究结论，并得出临床有效的血药浓度范围为20～50 ng/ml。相反，Perry PJ等［10］在2001年的另一个类似研究中，将服药与测定时间间隔改为12 h，得出平均血药浓度为(19±14)ng/ml，最低有效血药浓度为23 ng/ml，这次未发现血药浓度与疗效之间的相关性。这与2004年Bergemann N 等［11］的报道相一致。Lane HY 等［12］报道奥氮平血药浓度达到36 ng/ml时，精神分裂症患者的抑郁症状有改善，且两者有重要的相关性。国内部分研究发现［13］奥氮平血药浓度在 3.71 ～59.83 ng/ml范围内，随着血药浓度的增加，不良反应没有相应增加，与奥氮平血药浓度没有明显相关。但Robertson MD等［14］的研究提示，奥氮平血药浓度大于100 ng/ml时，须警惕其毒性反应。从上可见，奥氮平血药浓度与临床疗效之间有很强的相关性，AGNP-TDM专家组建议奥氮平有效血药浓度范围为20～80 ng/ml［5］。由于奥氮平药代动力学个体差异大，服用相同剂量奥氮平的患者血药浓度有很大差异，所以监测奥氮平血药浓度对评估临床疗效、不良反应的发生有很大意义。

3 喹硫平

富马酸喹硫平主要是通过CYP3A4催化代谢为磺氧化、O-去烷基、N-去烷基代谢产物等，7-羟基喹硫平和7-羟基-氮-去烷基喹硫平是其体内活性代谢产物。

关于富马酸喹硫平血药浓度与临床疗效关系的研究相对较少，且多数是未超过6周的短期研究。Fabre JR等［15］在一项3周、双盲、安慰剂对照的关于抗精神病药物早期起效的研究中发现，当喹硫平剂量由25 mg/d逐渐增加至250 mg/d，血药浓度与临床疗效之间未发现相关性。Small JG等［16］的一项6周、双盲、安慰剂对照的试验中，将患者随机分为高剂量组(≤750 mg/d)、低剂量组(≤250 mg/d)和安慰剂组。通过BPRS和CGI评估临床疗效，也未发现血药浓度与临床疗效的相关性。而Mauri MC等［17］的研究却发现不同的结果，在这项研究中，患者服药剂量在250～1000 mg/d［平均剂量(555 ±162)mg/d］，结果显示喹硫平血药浓度与剂量成线性关系，但临床有效组和临床无效组的血药浓度无相关性。国内一项研究［18］，对70例患者采用个体化给药，剂量范围250～600 mg/d，疗程8周，发现喹硫平治疗精神分裂症的疗效与血药浓度具有相关性，其最低有效阈值浓度为250 ng/ml。另一项研究［19］发现，服药剂量在50～500 mg/d内血药浓度随剂量的增加而升高，富马酸喹硫平血药浓度在50～500 ng/ml内有良好线性关系，与服药患者年龄、性别无显著相关性。血药浓度在130～350 ng/ml范围内临床效果较好。AGNP-TDM专家组建议喹硫平有效血药浓度范围为70～170 ng/ml［5］。但这一建议范围是从有效剂量的稳态药代动力学研究得到的。

4 齐拉西酮

盐酸齐拉西酮主要在肝脏代谢，生成4种代谢产物，其中只有代谢物S甲基-氢-齐拉西酮具有生物活性。

关于齐拉西酮治疗精神分裂症的血药浓度与临床效应关系的研究少有报道。国外一项研究发现［20］，健康志愿者齐拉西酮血药浓度与剂量呈正相关。相反，在另一项16例精神分裂症患者［21］和11例健康人［22］的研究中，未发现齐拉西酮血药浓度与剂量间的关系。有研究［23］显示在临床常用剂量80～160 mg/d范围内，血药浓度范围为 35 ～109 ng/ml。Mauri MC 等［24］研究发现:13例精神分裂症急性期患者单一使用齐拉西酮8 周，平均剂量(123.07 ±30.38)mg/d，齐拉西酮血药浓度范围为 20 ～160 ng/ml，平均 75.8 ng/ml，齐拉西酮血药浓度与阴性症状改善显著相关。翟杰等［25］的研究结果与其相似，发现齐拉西酮血浆浓度＞88 ng/ml时，疗效较好。Sachse J等［26］研究发现，67例使用齐拉西酮治疗的患者，使用剂量40～280 mg/d，平均120 mg/d，推荐血浆浓度范围为40～130 ng/ml。

5 利培酮

9-羟利培酮是利培酮最重要的代谢产物。利培酮主要经CYP2D6代谢，CYP3A4参与部分代谢;体外研究表明，CYP2D6介导(+)9-羟利培酮的生成，CYP3A4介导(-)9-羟利培酮的生成。

国内外多个研究探索利培酮血药浓度与剂量、疗效和不良反应之间的关系，结果不一。Anderson C等［27］的一项双盲、安慰剂对照、固定剂量的研究中，未发现利培酮血药浓度与临床疗效的相关性，但发现利培酮的代谢产物9-羟利培酮与阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分具有线性关系。Spina E等［28］一项42例为期6周的开放性研究，发现利培酮及其代谢产物血药浓度与不良反应类帕金森症具有相关性，出现类帕金森症的血药浓度阈值为74 ng/ml。Yoshimura R等［29］的报道与之相似，发现利培酮及其代谢产物血药浓度与其不良反应呈正相关。相反，Riedel M等［30］并未得出此结论，发现无效组的血药浓度较有效组高。Odou P等［31］的一项回顾性研究显示，利培酮平均剂量在(6±3)mg/d，血药浓度范围为25～150 ng/ml，得出其最佳血药浓度范围为25～80 ng/ml。Darby JK等［32］通过对24例难治性精神分裂症患者16个月的临床疗效及不良反应的观察，用四分位间距推断方法，发现利培酮最佳血药浓度范围为23～46 ng/ml［平均值(36±19)ng/ml］。利培酮的药理作用是依靠利培酮及其代谢产物9-羟利培酮的血药浓度的综合，所以单独测定其中一种的血药浓度都会使结果有偏差［33］。关于利培酮及其代谢物的血药浓度与疗效的相关性的研究结果差异很大，可能与血浆浓度的个体差异性大以及缺乏固定剂量的研究有关。AGNP-TDM专家组建议利培酮的最佳血药浓度范围为20～60 ng/ml［5］。

6 帕利哌酮

帕利哌酮又称9-羟利培酮，是利培酮在肝脏内的主要活性代谢产物，药理作用与利培酮相似，主要通过肾脏而不是肝脏代谢，所以对肝功能受损的患者耐受性较好［34］。

关于帕利哌酮血药浓度的研究很少。Nazirizadeh Y等［35］对217例单一或联合服用帕利哌酮的患者进行血药浓度监测，未观察到剂量、血药浓度及不良反应之间的相关性。该研究根据患者病情给药，服药剂量范围3 ～18 mg/d，平均剂量(7.8 ±2.9)mg/d，帕利哌酮血药浓度为(35.7±25.2)ng/ml。对于单一服用帕利哌酮的患者，血药浓度范围为20～52 ng/ml，这个范围类似于利培酮及其代谢产物的最佳血药浓度范围20～60 ng/ml。该研究认为帕利哌酮的有效血药浓度范围与利培酮相似，建议参考20～60 ng/ml作为帕利哌酮的目标血药浓度范围。帕利哌酮血药浓度监测对临床治疗非常有用，需要进一步的研究探讨。

目前TDM并不是对所有的抗精神病药物都是必须的，因为有些抗精神病药物并没有明确的数据支持其血药浓度与剂量、疗效、不良反应之间的关系。但是TDM的重要性是不可小觑的，如对氯氮平进行血药浓度监测可以避免服药过量诱发的癫痫。同样，TDM被推荐用于奥氮平、利培酮等这些已建立最佳血药浓度范围的药物。

另一方面，很多抗精神病药物缺乏足够的临床药代动力学的数据(尤其是长期数据)，需继续进行相关研究。尽管一些研究已经提出氯氮平、奥氮平、利培酮等药物的最佳治疗血药浓度范围，但这并不是全部，还需后续的研究进行验证和发现。喹硫平等药物的研究仅提供了有限的信息，而关于阿立哌唑、齐拉西酮、帕利哌酮等药物血药浓度与临床疗效的关系还没有直接的数据资料能证明。

总之，在精神药理学领域，长期有效的血药浓度监测可判断患者的依从性和避免药物不良反应的发生，对血药浓度的探索是非常有价值的，越来越多的证据表明，它可以提高临床疗效，尤其是患者对治疗剂量没有明显反应或不良反应出现时，这对于患者选择药物种类和适宜的剂量都有极大的帮助。

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