背景滴定用于阿片类药物耐受癌痛患者的可行性分析

2014-04-13陈韵卢丽琴钦志泉袁国荣高亮赵同伟孙馨洪朝金

浙江医学 2014年13期

陈韵卢丽琴钦志泉袁国荣高亮赵同伟孙馨洪朝金

陈韵卢丽琴钦志泉袁国荣高亮赵同伟孙馨洪朝金

目的探讨背景滴定用于阿片类药物耐受癌痛患者镇痛治疗的可行性。方法38例阿片类药物耐受的癌痛控制不稳定患者，分为背景滴定组和短效吗啡滴定组分别进行滴定，比较两组患者滴定周期、最高疼痛评分、滴定达稳态时间、滴定达稳态阿片类药物剂量及不良反应。结果背景滴定组与短效吗啡滴定组的滴定周期分别为（1．4±0．5）、（2．1±0．8）次，滴定达稳态时间分别为（19．9±10．2）、（24．5±8．4）h，滴定过程中最高疼痛评分分别为（5．4±0．8）、（6．3±0．9）分，两组间比较均有统计学差异（均P＜0．05）；两组不良反应发生率则无统计学差异（P＞0．05）。结论背景滴定用于阿片类药物耐受癌痛患者的镇痛治疗，疼痛控制迅速平稳，不良反应可耐受，是一种安全有效的镇痛治疗方案。

癌痛滴定阿片类药物耐受

疼痛是癌症患者最常见的症状之一，约1/4新诊断的恶性肿瘤患者，1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者出现疼痛[1-3]。随着疾病的进展，原疼痛控制稳定的患者会出现疼痛加重，对于这类患者疼痛程度往往会较重且难以控制；目前常用的处理方法为重新使用短效阿片类药物进行剂量滴定[4-5]。2012年起笔者所在科室积极开展原长效阿片类药物基础上进行背景滴定的研究，并与短效阿片类药物滴定方法比较，为阿片类药物耐受患者背景滴定提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象本次入选患者均符合以下标准：（1）2011-01—2013-12在我科确诊为恶性肿瘤癌性疼痛；（2）所有患者均为阿片类药物耐受，阿片类药物耐受定义为：服用至少以下剂量药物达1周甚至更长时间：口服吗啡60mg/d，芬太尼透皮贴剂25μg/h，口服羟考酮30mg/d或等效剂量其他阿片类药物[5]，疼痛控制不佳，数字疼痛评分法（NRS）[5]≥4分或患者自觉疼痛控制不满意；（3）无阿片类药物使用禁忌证。

1.2 病例特点根据入选标准，共选择38例阿片类药物耐受患者。其中男25例，女13例；年龄31～79岁，平均（58.1±11.6）岁；平均KPS评分（70.1±12.1）分；肿瘤分布情况：肺癌13例，结直肠癌7例，肝癌5例，胰腺癌4例，胃癌3例，食管癌3例，前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌各1例。通过随机数字表法将入选患者分为背景滴定组和短效吗啡滴定组，其中23例进行背景滴定，15例进行短效吗啡滴定。两组患者在性别、年龄、肿瘤分布状况、KPS评分、初始NRS评分、初始阿片类药物用量、初始长效剂型选择方面均无统计学差异（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般情况比较

1.3 方法

1.3.1 滴定方法背景滴定组患者在继续使用原长效阿片类药物基础上，进行背景剂量滴定，按需给药，24h后计算滴定吗啡总量和原长效阿片类药物总量，再次换算成长效阿片类药物给药（见图1）；短效吗啡滴定组根据2010年NCCN指南《阿片类药物耐受患者的疼痛处理》进行滴定[5]，阿片类药物等效剂量换算根据2010年NCCN指南进行[5]。

图1 阿片类药物耐受患者背景滴定方法

1.3.2 不良反应处理所有患者滴定开始时予以缓泻药物预防便秘；如出现恶心、呕吐，医嘱予长期胃动力药治疗。

1.3.3 疗效评价比较两组患者的滴定周期、滴定过程中最高NRS评分、滴定完成时阿片类药物使用剂量、滴定达稳态时间及不良反应的发生率；同时评估背景药物选择对疗效的影响。其中滴定周期的定义为疼痛评分降至1～3分所需的滴定次数；滴定达稳态时间的定义为NRS≤3分持续48h且患者自觉疼痛控制满意的时间[6]。

1.4 统计学处理采用SPSS 17.0统计软件，计量资料用表示，两组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者滴定时间、NRS评分及滴定剂量比较背景滴定组滴定周期、滴定达稳态时间以及滴定过程中NRS最高评分均小于短效吗啡滴定组，比较均有统计学差异（均P＜0.05），见表2。背景滴定组在滴定过程中使用短效吗啡剂量低于短效吗啡滴定组，而滴定达稳态后使用等效阿片类药物剂量大于短效吗啡滴定组，两组比较均有统计学差异（均P＜0.05），见表2。

表2 背景滴定组和短效吗啡滴定组疗效评价

2.2 两组患者不良反应比较背景滴定组患者便秘发生率26.1%；恶心、呕吐发生率11.5%；头晕发生率11.5%；短效吗啡滴定组便秘、恶心、呕吐及头晕的发生率分别为30.8%、6.7%、26.7%；两组不良反应发生率均无统计学差异（均P＞0.05）。38例患者中无一例出现呼吸抑制。

2.3 背景滴定组患者背景药物选择对疼痛治疗的影响背景滴定组中原使用羟考酮缓释片患者13例，使用芬太尼透皮贴剂患者10例。与原使用羟考酮缓释片的患者比较，芬太尼透皮贴剂背景治疗的患者使用阿片类药物剂量大，KPS评分低（均P＜0.01），但使用不同背景药物的患者在滴定周期、最高NRS评分及滴定达稳态时间上均无统计学差异（均P＞0.05），见表3。

2.4 大剂量阿片类药物治疗患者背景滴定的疗效与不良反应背景滴定组中有4例患者接受大剂量阿片类药物治疗，其中肺癌1例、肠癌2例、胰腺癌1例。初始阿片类药物剂量为（570.0±114.9）mg，短效吗啡滴定剂量为（202.5±66.5）mg，滴定周期为（1.75±0.5）次，最高NRS评分（4.5±0.6）分，滴定过程中有3例患者出现便秘，其中1例患者合并头晕，不良反应发生率75.0%。

表3 初始剂型对阿片类药物耐受患者背景滴定疗效的影响

3 讨论

癌痛是一种令人不快的感觉或情绪体验，伴有现存或潜在的组织损伤[7]。数据表明，肿瘤患者的症状控制与患者的生存时间相关，而疼痛管理是提高患者生活质量不可或缺的一部分[8]。对于初发癌痛患者，短效吗啡滴定后转换成长效阿片类药物镇痛已成为成熟有效的癌痛治疗方案[4]；随着长效阿片类药物的广泛应用，羟考酮缓释片背景滴定已成为普遍而有效的滴定方法，有多项临床数据表明背景滴定疗效相当，不良反应无增加[6，9]。然而随着疾病的进展，原疼痛控制稳定的阿片类药物耐受患者会出现疼痛加重。同时，阿片类药物耐受可使阿片介导的抗伤害性感受通路脱敏，使药物的效能降低，伴随剂量效应曲线右移，并与痛觉过敏相关[10]。因此，对于这类患者疼痛程度往往会较重且难以控制；目前常用的处理方法为重新使用短效阿片类药物滴定，待疼痛控制稳定后转换成长效阿片类药物镇痛[3-4]。但该种方法步骤较繁琐，滴定周期长，疼痛控制不稳定，患者出现爆发痛可能性大，为临床应用带来困难。另一种方法为根据疼痛程度予以长效阿片类药物加量，该方法使用简单，缺陷是剂量不能精确滴定，对于大剂量阿片类药物使用患者，过快加量可能导致过度镇静、呼吸抑制等严重不良反应。因此，需要探索一种新的简单有效的滴定方法。

本研究中38例患者均为阿片类药物耐受患者，在疾病进展过程中出现疼痛加重，背景滴定组在继续使用原长效阿片类药物的基础上进行背景滴定；短效吗啡滴定组则根据NCCN指南予以短效阿片类药物滴定。结果显示，背景滴定组患者滴定周期短，疼痛程度轻，控制平稳，能在更短的时间内达到疼痛控制，因此，对于阿片类药物耐受后疼痛进展患者，背景滴定是一个可以选择的治疗方案。需要关注的是本文背景滴定组滴定达稳定后使用等效阿片类药物剂量大于短效吗啡滴定组，但不良反应无明显增加，因此需进一步的研究证实背景滴定对于阿片类药物使用剂量及不良反应的影响。

进一步分析发现，采用羟考酮缓释片或芬太尼透皮贴剂作为背景镇痛药物的患者，滴定周期、最高NRS评分、滴定达稳态时间均无统计学差异，提示长效镇痛药物的选择对背景滴定的疗效无明确影响。但芬太尼透皮贴剂背景治疗患者KPS评分较低，且使用阿片类药物剂量更大，因此两组间可比性不佳，需更大样本的临床研究证实其疗效。

阿片类药物治疗无剂量封顶效应，癌痛治疗需个体化，不同患者达到满意疗效所需的药物剂量相差较大。大剂量阿片类药物镇痛定义为口服吗啡剂量（或口服吗啡等效剂量）≥300mg/d[11]。本文背景滴定组中使用吗啡范围为60～720mg，其中大剂量阿片类药物治疗患者有4例，其滴定周期短，疼痛控制稳定，不良反应以头晕及便秘为主，无呼吸抑制、肠梗阻及过度镇静等不可耐受不良反应发生，提示对于大剂量阿片类药物治疗患者，背景滴定也是安全有效的治疗选择。

综上所述，阿片类药物耐受患者使用背景滴定进行镇痛起效迅速，疼痛控制稳定，不良反应可耐受，且背景治疗药物的选择及大剂量阿片类药物的使用对治疗效果均无明显影响，提示背景滴定是阿片类药物耐受患者一种安全有效的镇痛治疗方式。

[1]Cohen M Z,Easley M K,Ellis C,et al．Cancer pain management and the JCAHO's pain standards:an institutional challenge[J]．J Pain Symptom Manage,2003,25(6):519-527．

[2]Goudas L C,Bloch R,Gialeli G M,et al．The epidemiology of cancer pain[J]．Cancer Invest,2005,23(2):182-190．

[3]Svendsn K B,Andersen S,Arnason S,et al．Breakthrough pain in malignant and non-malignant diseases:a review of prevalence, characteristics and mechanisms[J]．Eur J Pain,2005,9(2):195-206．

[4]中华人民共和国卫生部．癌症疼痛诊疗规范(2011年版)[J/CD]．中华危重症医学杂志（电子版）,2012,5(1):31-38．

[5]Robert S,Abernethy A P,Anghelescu D L,et al．NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Adult Cancer Pain[EB/OL]．National Comprehensive Cancer Network,2010．

[6] 黄蕾,吴海鹰,刘俊,等．羟考酮控释片(奥施康定)缓解癌痛及改善肺癌患者生活质量的观察[J]．中国疼痛医学杂志,2007,13(2):88-91．

[7]Merskey H,Bogduk N．Classification of chronic pain:Description of chronic pain syndromes and definitions of pain terms[M]．2nd．Seattle:IASP Press,1994．

[8]Temel J S,Greer J A,Muzikansky A,et al．Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer[J]．N Engl J Med,2010,363(8):733-742．

[9] 张颖一,韩延,汪颖,等．羟考酮控释片用于滴定中度癌痛的疗效观察[J]．医学研究杂志,2011,40(4):52-55．

[10]王小慧,王俊．阿片类药物诱导痛觉过敏的研究进展[J]．实用药物与临床,2011,14(5):419-423．

[11]Bercovitch M,Adunsky A．Patterns of high-dose morphine use in a home-care hospice service[J]．Cancer,2004,101(6):1473-1477．

Feasibility of background morphine titration for management of cancer pain in opioid tolerant patients

Objective To examine the efficacy and safety of background intravenous morphine titration for the management of cancer pain in opioid tolerant patients．MethodsThirty eight opioid tolerant patients with uncontrolled cancer pain were divided into two groups:background titration group and short-action morphine titration group．The titration cycles,the highest numerical rating scale (NRS),the time to steadily pain control,the dosage of opioid analgesics and adverse effect were compared between two groups．ResultsThe titration cycle,the highest numerical rating scale and the time to steadily pain control in background titration group and short-acting morphine titration group were（1．4±0．5）vs（2．1±0．8）,（5．4±0．8）vs（6．3±0．9）and（19．9±10．2）h vs（24．5±8．4）h,respectively（all P＜0．05）．There were no statistical differences in the occurrence of adverse effect between two groups(P＞0．05)．ConclusionBackground titration is rapid,steady and safe for the management of cancer pain in opioid tolerant patients．

Cancer pain Titration Opioid tolerance