马来酸依那普利叶酸片对H型高血压患者OX40L与hs-CRP水平的影响

周金华 邱万敏

●药物与临床

马来酸依那普利叶酸片对H型高血压患者OX40L与hs-CRP水平的影响

周金华 邱万敏

同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代谢过程的中间产物，叶酸缺乏时，Hcy代谢受阻，会使其血液中浓度增加。血浆Hcy水平在10μmol/L以上称为高Hcy血症或Hcy水平升高,伴有Hcy水平升高的高血压被定义为H型高血压[1]。Hofmann等[2]在易感动物体内发现 Hcy可能激活炎症反应和免疫系统，高敏C-反应蛋白（hs-CRP）长久以来被视为反映炎症的灵敏指标。OX40L能通过与OX40受体结合促进T细胞的增殖和分化，同时OX40/OX40L可调节巨噬细胞的抗原呈递功能[3-4]，最终介导炎症反应。而Hcy与OX40L的关系未见文献报道。本研究旨在观察H型高血压患者外周血OX40与hs-CRP的表达，并比较马来酸依那普利叶酸片对H型高血压治疗前后血OX40及hs-CRP水平表达的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2013-01—06我院门诊及住院的H型高血压患者30例（观察组）,其中男17例，女13例，年龄49～77（62.57±7.37）岁。高血压病依据2010年修订版《中国高血压防治指南》诊断标准，所有患者Hcy＞10μmol/L。选取同期我院健康体检者30例作为对照组，其中男16例，女14例，年龄48～72（59.53±6.04）岁。两组性别、年龄差异均无统计学意义（均P＞0.05）。排除标准：继发性高血压者，吸烟，肿瘤、结核、肝肾等脏器损害，糖尿病、手术、外伤、感染或有其他应激情况者。

1.2 方法 所有患者均于清晨采集空腹肘前静脉血标本，离心（3 000r/min，4℃，10 min)，分离血清待测，采集EDTAK2抗凝血2ml，采用干式免疫荧光法测定hs-CRP（试剂购于韩国Boditech），同时采静脉血测定血清TC、TG、LDL-C、肾功能，ELISA法测定血清OX40L（试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司）。观察组采用随机数字表法分为依那普利亚组：给予依那普利（江苏扬子江药业有限公司生产，批号：20120719，10mg/片）治疗，10mg，1次/d；依那普利叶酸亚组：给予依那普利叶酸片（深圳奥萨医药有限公司生产，批号：20120301，0.8mg/片）治疗，10mg/0.8mg，1次/d。两组均于每天8：00～10：00服药，正在服降压药物的患者经过7d的洗脱期后服药，共治疗12周。本研究方案经我院伦理委员会审批通过，所有入组患者均知情同意。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以表示，两组比较采用t检验，治疗前后比较采用方差分析；两组计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 观察组与对照组一般资料的比较 两组体重指数、TG、TC、LDL-C、血肌酐水平差异均无统计学意义（均P＞0.05），观察组血压高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 观察组与对照组一般资料比较

2.2 观察组与对照组OX40L、hs-CRP水平的比较 观察组OX40L、hs-CRP水平 [（6.01±2.04）ng/ml、（6.43± 2.23）mg/L]均显著高于对照组[（2.06±1.04）ng/ml、（1.92±1.15）mg/L]，差异均有统计学意义（t=9.43、9.85，均P＜0.05）。

2.3 两亚组治疗前后血压、血浆OX40L和hs-CRP的比较 见表2。

表2 两亚组治疗前后血压、OX40L、hs-CRP的比较

由表2可见，治疗12周后，依那普利叶酸亚组收缩压、舒张压、OX40L及hs-CRP均较治疗前下降（均P＜0.05），依那普利亚组除OX40L外，余指标均较治疗前下降（均P＜0.05）；治疗后两组间比较，依那普利叶酸亚组OX40L较依那普利亚组下降（P＜0.05），其余指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

Hcy是蛋氨酸代谢过程的中间产物，叶酸可在细胞内转化为四氢叶酸，为Hcy降解途径中重新合成蛋氨酸提供甲基供体，因此补充叶酸可降低血浆Hcy水平。同时，叶酸与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类降压药物在降低心脑血管事件上具有显著协同作用[5]。H型高血压与脑梗死密切相关，H型高血压脑梗死的发生率较高，可能是导致卒中事件的独立危险因素[6]。

OX40L命名为gp34，为OX40配体，在体外可以刺激OX40+T细胞，属Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表达于成熟树突状细胞、活化的B细胞、血管内皮细胞、脐静脉血管内皮细胞、巨噬细胞以及某些组织器官，包括心、骨骼肌、睾丸和肺。此外活化的T细胞、HUT102、MT-2和活化的B淋巴母细胞瘤细胞株也可低水平表达该分子[7]。OX40/OX40L介导的共同刺激信号，参与了T细胞的活化、增殖和迁移，维持T细胞的长期存活，以及协同CD28信号促进生发中心的形成，在免疫应答及免疫记忆中发挥重要的调节效应。CD4+T细胞一方面参与B细胞生发中心形成、抗体分泌；另一方面则在CD28和IL-12协同作用下，上调表达趋化性细胞因子受体，从淋巴管移行到血流中，再通过血管内皮细胞上的OX40L移行到组织中，从而介导炎症反应。

本研究发现，在H型高血压中OX40L、hs-CRP表达较对照组明显升高，表明H型高血压与炎症有关，而有研究表明马来酸依那普利叶酸片不仅可以降低Hcy，还可以降低血压，通过本研究，可以发现马来酸依那普利叶酸片明显下调H型高血压的OX40L水平，进一步表明H型高血压与OX40L的关系。其中原因有可能Hcy上调了OX40L的表达，从而激活OX40/OX40L信号通路，OX40/OX40L信号通路进一步增强T细胞的功能,促进T细胞的产生和数量的增加以及促进多种细胞因子及hs-CRP等分泌。而本研究中观察到依那普利叶酸亚组与依那普利亚组治疗前后hs-CRP水平差异无统计学意义，可能与观察时间及影响hs-CRP水平的原因较多有关。

综上所述，H型高血压可引起OX40L、hs-CRP高表达，马来酸依那普利叶酸片较依那普利片更有助于降低H型高血压患者的OX40L。

[1]胡大一,徐希平.有效控制H型高血压——预防卒中的新思路［J］.中华内科杂志,2008,47（12）:976-977.

[2]Hofmann MA,Lalla E,Lu Y,et al.Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model[J].J Clin Invest,2001,107(6):675-683.

[3] Mendel I,Shevach E M.Activated T cells express the OX40 ligand:requirements for induction and costimulatory function[J]. Immunology,2006,117(2):196-204.

[4] Michael C,Takanori S,Wei D,et al.The Significance of OX40 and OX40L to T cell Biology and Immune Disease[J].Immunal Rev, 2009,229(1):173-191.

[5] Albert C M,Cook N R,Gaziano J M,et al.Effect offolic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women athigh risk forcardiovasculardisease:a randomized trial[J].JAMA,2008,299(17):2027-2036.

[6] 郑重.H型高血压与急性脑梗死的相关性分析[J].中华全科医学,2013, 11（4）:536-5383.

[7]Gough MJ,Weinberg AD.OX40(CD134)and OX40L[J].Adv Exp Med Biol,2009,647:94-107.

2013-09-06）

（本文编辑：马雯娜）

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周金华，E-mail：644546097@qq.com