急性冠状动脉综合征患者短期大剂量他汀治疗的有效性及安全性研究

孙丽娜 王宁夫 李虹 潘浩 康兰 许轶洲 周亮 高微 朱钢杰 谢剑昶

●论 著

急性冠状动脉综合征患者短期大剂量他汀治疗的有效性及安全性研究

孙丽娜 王宁夫 李虹 潘浩 康兰 许轶洲 周亮 高微 朱钢杰 谢剑昶

目的 探讨急性冠状动脉综合征（ACS）患者住院期间短期大剂量阿托伐他汀强化治疗的有效性及安全性。方法选取ACS患者355例，其中强化组180例（入院即给予阿托伐他汀80mg，无论是否行冠脉介入治疗，均在住院期间予阿托伐他汀80mg/晚），常规组175例（入院起予阿托伐他汀20mg/晚）。两组患者均于入院时及入院后1周后均予生化检查[包括有效性指标（TG、TC、HDL-C、LDL-C）及安全性指标（ALT、AST、Cr、CK、CK-MB）]并记录结果。结果两组患者治疗1周后，TC、TG、LDL-C水平均显著下降，HDL-C水平均显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0．01）；与常规组比较，强化组TG水平升高更明显，差异有统计学意义（P＜0．05）。两组患者治疗1周后Cr、CK、CK-MB均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义（均P＜0．01）；与常规组比较，强化组ALT及AST水平升高更明显，差异均有统计学意义（均P＜0．01）。结论80mg短期阿托伐他汀强化治疗的安全性与20mg相同，能迅速有效降低患者TG、TC和LDL-C水平，提高HDL-C水平，临床获益更大。

大剂量他汀 急性冠状动脉综合征 经皮冠脉介入术 有效性 安全性

目前，冠心病已成为危害人类健康的主要疾病之一。研究显示TC、TG、LDL-C的升高及HDL-C的降低是冠心病的致病因素。他汀类药物通过调整和降低血脂水平不但能降低冠心病的发病率并且能改变冠心病的病程，使病变进展延缓，甚至逆转[1]。众多研究表明，大剂量强化他汀治疗将带来更多临床获益，安全性高。但是国人急性冠状动脉综合征（ACS）患者大剂量阿托伐他汀使用经验尚不足，缺少大样本的临床研究。本文旨在探讨ACS患者住院期间短期大剂量强化阿托伐他汀治疗的有效性及安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2012-08—2013-03本院收治的冠心病ACS患者355例，入选标准：（1）年龄＞18岁；（2）入院后诊断为ACS，即不稳定性心绞痛，急性ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死。排除以下情况之一者：（1）年龄＞90岁；（2）同时患有恶性肿瘤、严重呼吸系统、血液系统或自身免疫性疾病等；（3）有冠心病介入治疗禁忌证。其中强化治疗组180例（强化组），男98例，女82例，年龄53～82（68.56±10.23）岁；常规治疗组175例（常规组），男89例，女86例，年龄49～85（69.45±11.29）岁。两组患者的性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 两组患者无论之前有无他汀类药物口服史、生化检查基线血脂情况和肝肾功能情况如何，入院后立即予阿托伐他汀（立普妥，辉瑞公司）口服（强化组剂量为80mg，常规组剂量为20mg），入院后根据患者病情决定是否保守治疗或择日或急诊行冠状动脉造影或冠状动脉介入（PCI）手术，术后及住院期间均予阿托伐他汀口服（强化组为80mg/晚，常规组为20mg/晚）。除此之外，患者住院期间均接受冠心病规范化药物治疗，包括拜阿司匹林0.1g（1次/d）口服，氯吡格雷75mg（1次/ d），低分子肝素针1支（皮下注射，2次/d），曲美他嗪20mg（3次/d）口服，硝酸酯类药物以及其他对应疾病的对症治疗。两组患者入院1周内ALT升高＞3倍者他汀剂量减半，＞5倍暂停用药；CK继续升高＞5倍或出现肌痛者剂量减半，＞10倍者停药。

1.3 观察指标 入院当时及入院1周后均予生化检查[包括有效性指标（TG、TC、HDL-C、LDL-C）及安全性指标（ALT、AST、Cr、CK、CK-MB）]并记录结果。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，组间计数资料的比较采用χ2检验。

2 结果

两组患者治疗期间均无停药或减量者，仅强化组治疗1周后2例患者肝酶升高＞3倍且＜5倍，常规组未发生类似病例，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1 两组患者生化检查基线指标的比较 见表1。

表1 两组患者生化检查基线指标的比较

由表1可见，两组患者基线指标中ALT、AST、CK及HDL-C水平的差异均有统计学意义（均P＜0.01），其余指标的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者生化检查有效性指标的比较 见表2。

表2 两组患者生化检查有效性指标的比较

由表2可见，两组患者治疗1周后，TC、TG、LDL-C水平均显著下降，HDL-C水平均显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；与常规组比较，强化组治疗1周后TG水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 两组患者生化检查安全性指标的比较 见表3。

由表3可见，两组患者治疗1周后Cr、CK、CK-MB均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义（均P＜ 0.01）；与常规组比较，强化组治疗1周后ALT及AST水平虽然升高明显（均P＜0.01），但均在安全范围内。

表3 两组患者生化检查安全性指标的比较

3 讨论

他汀类药物在临床上主要用于调脂治疗，但其效应远非单独因血脂水平变化引起，其多效性也是研究治疗作用的必要条件之一[2]。Nesar Hossein等[3]关于冠状动脉疾病患者短期应用大剂量他汀治疗的研究发现，他汀药物可有效减少炎症反应。Liakopoulos等[4]关于心脏手术前应用他汀的研究发现，术前应用他汀可有效减少术后房颤的发生率，并能减少患者术后重症护理时间，缩短住院时间，多效性得以体现。2013年美国心脏病学学会基金会/美国心脏协会更新的ST段抬高心肌梗死管理指南中再次强调ACS患者的强化他汀治疗，指出对无禁忌证的所有ST段抬高型心肌梗死患者，入院即开始或持续进行高强度的他汀治疗。可见强化他汀治疗已获得国内外专家学者的一致推荐，这对于我们今后的临床工作有很大的指导作用。

本研究结果显示，80mg阿托伐他汀短期内安全性等同于20mg，在对肝功能的影响方面，大剂量阿托伐他汀应用早期可能会导致肝酶的一过性短暂升高，虽然升高幅度明显，但仍在安全范围内，并不影响继续用药。除此之外，大剂量短期他汀冲击治疗在不加重肝肾功能损伤的基础上带来了强有力的降脂疗效。与常规组相比，强化组治疗1周后TG及LDL-C显著降低，可见强化他汀治疗在安全保证的基础上具有强力的降脂作用。由此可知，大剂量他汀类药物在服用早期即可起到降脂作用且安全性高，提示今后的冠心病治疗中可提早并适当延长强化他汀治疗，相信将会获得更好的治疗效果。

Liu等[5]关于他汀治疗安全性和有效性的研究，为强化他汀治疗在亚洲地区人群冠心病PCI术中应用的有效性和安全性提供了有力支持。2011年，意大利ARMYDA-CIN研究认为，对于对比剂相关肾病高危人群的冠心病患者，介入术前短期大剂量他汀类药物治疗可预防对比剂相关肾病，大剂量他汀可显著降低血清肌酐峰值水平[6]。同样，本研究结果显示，强化组患者的介入支架治疗率明显高于常规组，即强化组患者的对比剂摄入量明显高于常规组，但在治疗1周后强化组患者的Cr水平呈明显下降，可见大剂量阿托伐他汀并未造成患者肾功能损伤，相反，大剂量他汀能有效保护患者的肾功能，意义重大。大剂量阿托伐他汀短期内改善肾功能的机制目前尚不完全清楚，理论上可能与阿托伐他汀的多效性、血管内皮功能改善、肾血管功能改善、心脏和全身血管功能改善有关。

欧洲新近更新的关于血脂管理的指南中将有明确动脉粥样硬化和冠心病的人群都列为极高危，指南推荐将此类患者的LDL-C降至1.8mmol/L以下或至少降低50%，这是他汀治疗目前的要求。大量临床试验表明，LDL-C降至1.8mmol/L才能稳定斑块，降至1.55mmol/L才能逆转斑块，基于这些考虑，根据患者的LDL-C水平，如果水平较高，需要降脂的幅度较大，应考虑强化他汀治疗。本研究中强化组患者治疗1周后其LDL-C下降幅度明显高于常规组，且安全性好，可见强化他汀治疗能更快、更安全的达到降低LDL-C的目的，这一研究结论对于强化他汀治疗在冠心病患者的治疗及二级预防中均有重要意义。Dohi等[7]曾进行过一项长期随访，该研究显示他汀治疗不仅有益于短期内不良事件发生的预防，在长期抗击心血管疾病的路程上也发挥着重要的作用。

尽管本研究结果显示，他汀强化治疗不仅有明显的降脂作用，其80mg短期内使用的安全性等同于20mg，能减少患者早期冠脉造影术后心肌损伤、改善肾功能、减少对比剂相关肾病的发生，为强化他汀治疗的应用提供了依据。但本研究为单中心，指标的选择不够全面，不能更充分的反映他汀类药物在心肌保护等方面的多效性和解释短期强化治疗有效性的机制，存在一定的局限；而且入组样本量较少，入组方法上采用单双号随机入组法，导致强化组中ST段抬高型心肌梗死患者比例较常规组高，有一定的随机偏差，在下一步的研究中笔者将考虑入组更多患者，增加研究例数，以减少该随机方法带来的偏差。另外，本研究主要针对短期大剂量他汀治疗的有效性及安全性，中长期（即患者出院后1个月、出院后6个月）的随访有待于进一步开展，以全面探讨他汀强化治疗在降低心血管不良事件发生率等方面是否获益。

[1]李占全,张明．现代心血管病热点问题探讨[M]．辽宁：辽宁科学技术出版社,2001：287-299．

[2]方振勤．他汀类药物在心血管疾病中的临床应用与进展[J]．医学理论与实践,2011,24(7)：760-762．

[3]Nesar Hossein V,Yosef Nejad K,Abdollahian F．Short-term therapy with high dose atorvastatin in patients with coronary artery disease can reduce inflammatory process[J]．Acta Med Iran,2010, 48(4)：218-221．

[4]Liakopoulos O J,Kuhn E W,Slottosch I．Preoperative statin therapy for patients undergoing cardiac surgery[J]．Cochrane Database Syst Rev,2012,18(4)：CD008493．

[5]Liu P,Jiang J,Li J,et al．Intensive statin therapy for Chinese patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary in tervention(ISCAP study)：rationale and design[J]．Catheter Cardiovasc Interv,2012,79(6)：967-971．

[6]Patti G,Ricottini E,Nusca A,et al．Short-term,high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention(from the ARMYDA-CIN[atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty--contrast-induced nephropathy]trial[J]．Am J Cardiol,2011,108(1)：1-7．

[7]Dohi T,Miyauchi K,Okazaki S,et al．Early intensive statin treatmentfor six months improves long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome(Extended-ESTABLISH trial)：a follow-up study[J]．Atherosclerosis,2010,210(2)：497-502．

Efficacy and safety of short term intensive statin therapy for acute coronary syndrome

Objective To evaluate the efficacy and safety of short-term high doses of atorvastatin intensive treatment for patients with acute coronary syndrome (ACS)during hospitalization．MethodsA total of 355 ACS patients who were treated in our hospital were enrolled into this study．Among them 180 cases received atorvastatin 80mg at admission and atorvastatin 80mg/night during the hospitalization (intensive group),and other 175 cases received atorvastatin 20mg/night)from admission (convention group)．The serum levels ALT,AST,Cr,TG,TC,HDL-C,LDL-C,creatine kinase(CK)and creatine kinase isoenzyme (CK-MB)at admission and 1 week after admission were measured in both groups．ResultsThe TC,TG and LDL-C levels were significantly lower and HDL-C levels were significantly higher at 1 week after treatment than those at baseline levels in both groups(all P＜0．01);while The TG levels in intensive group were significantly higher than those in conventional group 1 week after treatment(P＜0．05)．The ALT,AST,Cr,CK and CK-MB levels were improved significantly in both groups 1 week after treatment (P＜0．01);while compared with the conventional group,the ALT and AST levels in intensive group were markedly increased (P＜0．01)．ConclusionThe short-term intensive statin therapy is as safe as the conventional treatment,but is more effective for patients with acute coronary syndrome．

Highdosesofatorvastatin Acutecoronarysyndrome Percutaneouscoronaryintervention Efficacy Safety

2013-10-26）

（本文编辑：欧阳卿）

杭州市卫生科技计划（重大）项目（2013ZD01）

310006 南京医科大学附属杭州医院心内科

王宁夫，E-mail：wangningfu@hotmail.com