载药淀粉微球的制备及应用研究进展

李艳杰，王颖，尹卓林，马烽，*

（1.山东轻工业学院化学与制药工程学院，山东济南250353；2.山东曹县斯递尔化工科技有限公司，山东曹县274400）

淀粉微球是天然淀粉的一种人造衍生物，是一种新型的变性淀粉。它具有生物相容性、可生物降解性、无毒性、外形规整、粒度均匀，适度的膨胀性，相当的孔容积和比表面，良好的机械强度，贮存稳定，原料来源广泛、价格低廉以及优异的吸附性能等优点[1]。载药淀粉微球是淀粉微球在生物医药方面的应用，载药淀粉微球具有可生物降解性，缓释性，无抗原性，一定的药物靶向，而且在一定的介质中载药淀粉微球具有较高的膨胀度。因此，研究者在原淀粉微球的基础上进行工艺方面的改进，比如：控制粒径、比表面积、微孔结构、添加适当的药物辅助剂等方式，来达到增强微球的载药能力和缓释性能，提高药物的治疗效果[2]。载药淀粉微球主要用于鼻腔给药，动脉栓塞和口服靶向给药等医药及保健食品方面，提高药物的治疗效果。

1 载药淀粉微球的制备方法

载药淀粉微球的主要制备方法有物理法、化学法、反相悬浮法。

1.1 物理法制备淀粉微球

物理法制备淀粉微球是采用球磨技术，以水或乙醇为介质，在机械力的作用下使淀粉破碎成球[3]。采用吸附法载药，这种方法制备的淀粉微球粒径较大，不均匀，成本高，易破裂，有些颗粒外表虽然没有变化，但是内部已经发生破裂。

1.2 化学法制备淀粉微球

化学法一般采用共沉法合成磁性载药淀粉微球。把含有Fe2+和Fe3+的混合溶液在碱性条件下生成沉淀物，然后用淀粉进行包埋，即可得到磁性淀粉微球。这样的载药淀粉微球除了普通淀粉微球具备的无毒、无抗原性、可生物降解性能外，还可以使载药淀粉微球在外界磁场的引导下定向作用于靶组织。邱礼平等[4]用化学法制备了包埋乙酰水杨酸磁性淀粉微球，并研究了磁动力学。结果表明，载药磁性载药磁性淀粉微球在外界磁场的作用力下顺着磁力沿磁极方向移动，达到了靶向给药的目的。杨小玲等[5]制备了磁性淀粉微球，并进行了表征。研究发现磁性淀粉微球结构坚硬，微球分散性能好，抗水溶性强，有利于靶向给药的应用。

1.3 反相乳液悬浮法制备淀粉微球

反相悬浮法是近年来常用的合成载药淀粉微球的方法，按照反应机理的不同一般分为两种：一种是将水相（一般先将水相和药物混合均匀）和油相混合形成均匀的油包水（W/O）乳液，然后加入交联剂，使淀粉分子交联成球[6]；另一方法是先在淀粉分子上通过接枝反应引入不饱和键，然后通过引发剂引发自由基聚和反应。相比之下，第一种成球方法反应周期短，目前主要应用第一种方法合成载药淀粉微球。

李仲谨等[7]以N，N'-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂合成载药淀粉微球，量取一定体积糊化好的淀粉水溶液，加入适量交联剂完全溶解后逐滴加入到油相中，选择合适的搅拌速度把水相和油相混合均匀，然后加入引发剂反应一定时间，洗涤后即可得到淀粉微球。Fatemeh Atyabi等[8]分别采用表氯醇、戊二醛、甲醛为交联剂合成载药淀粉微球，通过对不同交联剂所合成的载药淀粉微球的外貌、粒径、膨胀度、释药速率对比，发现用戊二醛或甲醛合成的淀粉微球外形规整，释药速率缓慢，而且使用这几种交联剂合成的载药淀粉微球都具有受α-淀粉酶影响较大的性质。

2 载药淀粉微球的性质

淀粉微球作为高分子微球具有提高药物的半衰期，增强缓释的作用，可以保护蛋白质类药物免受蛋白酶降解而失去活性，可以通过控制载药微球的直径，达到靶向给药的目的，减少药物对正常细胞的杀伤作用等[9]。

2.1 生物降解性

载药淀粉微球是以淀粉为原料合成的高分子微球，因此容易被α-淀粉酶分解。Ghania Hamdi[10]研究了用表氯醇为交联剂合成的淀粉微球被α-淀粉酶降解的影响因素。发现载药淀粉微球的降解是表面腐蚀的过程，降解速率受表面控制。此外发现，在一定范围内，淀粉微球的降解程度随淀粉溶液浓度的增大而减小，随着交联剂用量的增加而降低。

2.2 缓释性

缓释性是通过淀粉微球载药达到延长药物在体内释放、吸收以及代谢时间，增强药物的治疗效果。载药淀粉微球可以避免酶、蛋白质、多肽、基因、疫苗类药物在胃液中分解，提高药物的治疗效果。载药淀粉微球的释放过程一般是：浮在淀粉微球表面的药物首先释放到外界环境中，然后通过微球的降解使球内的药物逐渐释放到外界环境中。Handan Selek等[11]以甲醛为交联剂制备了包埋硫酸特步他林的淀粉微球。对载药物体外释放机理进行推测：载药淀粉微球与水接触时具有很高的膨胀性能，能够在微球表面形成一层凝胶系统，此时药物的释放受微球表面孔结构、微球降解速率、药物的疏水性的影响。实验表明，微球在前15 min药物的释放量达到50%～56%，在以后的4 h内药物的释放量不到10%，达到了缓释的目的。

2.3 靶向性

近年来，随着微球、微胶囊、纳米粒子、脂质体、乳剂等新型药物载体的出现，靶向给药研究途径也在不断拓宽。控制载药淀粉微球的粒径是目前载药淀粉微球达到靶向性给药的重要途径。由于肝癌是近年来发病率及死亡率较高的疾病，肝靶向给药成为人们研究的重点。JunjiFuruse等[12]初步研究了对患有肝癌的病人进行肝动脉栓塞靶向给药，研究表明载药淀粉微球具有副作用小，相比于直接给药对癌细胞杀伤率高的明显优势。

3 载药淀粉微球在不同给药部位的应用

载药淀粉微球的原料是淀粉，因此具有良好的生物相容性、可降解性、缓释性、靶向性以及无抗原性。所以载药淀粉微球可以应用于口服肠胃给药、鼻腔给药、动脉栓塞、放射性治疗等方面。在制备的过程中，通过控制搅拌速度等工艺条件使微球的粒径达到微米级或纳米级。此时微球的性质发生了很大的变化，主要表现在：比表面积急剧增大、吸附能力增强、稳定性调高这些特性也为载药淀粉微球在生物医药方面的应用奠定了基础[13]。

3.1 口服肠胃给药方面的应用

生物大分子药物（如酶、蛋白质、多肽、基因、疫苗等药品）如果不经处理直接用于口服给药，会被胃肠道中蛋白酶分解，降低药物的疗效，淀粉微球的化学性质稳定，不易被分解，因此可以作为以上药物的载体。

Raghavendra C M等[14]把载有抗生素氨比西林的淀粉微球做成片剂药物。通过模拟人体环境，配置人工肠胃液进行体外缓释研究，定时取样测定测定外界环境中药物含量。通过红外、差热分析（DSC）表明氨比西林在淀粉微球里呈现分子型分散。载有氨比西林的淀粉微球，通过辅助材料压成片状，延长了药物释放的时间，达到24 h实现了缓释的目的。Thombre N A等[15]研究了使用反相悬浮法制备包埋罗非考普的淀粉微球，并探讨了的体外缓释性研究。研究表明，载有罗非考普的淀粉微球具有较高的溶胀性、生物可降解性、生物稳定性，而且淀粉微球的保护着罗非考普不被胃肠环境所破坏，延长了药物的释放时间，起到了预期的缓释作用。

3.2 鼻腔给药方面的应用

对于不适于通过口服或注射途径给药的药物，鼻腔给药是一种有效地途径。因为鼻腔给药生物利用率高，对身体无损害，给药方便，此外鼻腔与脑部有着密切的生理联系，使鼻腔给药成为治疗脑部疾病的一种有效的途径[16]。但是鼻腔给药也存在一些问题，主要表现在大分子药物吸收率低和对鼻粘膜纤毛的毒性。因此研究鼻腔给药以及减少药物对鼻粘膜纤毛的损害成为目前研究的重点。

毛世瑞等[17]以褪黑素为药物模型，以兔子为实验对象，通过载有褪黑素的淀粉微球进行鼻腔给药的研究。发现褪黑素在淀粉微球中的包埋率为11%，粒径的分布为30 μm～60 μm恰好适用于鼻腔给药。利用伽玛显像技术使用99mTc标记淀粉微球，发现鼻腔给药2 h后，鼻腔组织中的褪黑素淀粉存在率大于80%，而在体外模拟环境中只有30%的褪黑素存在。从褪黑素淀粉微球的动力学研究中发现药物的吸附速率很高，最大的吸附时间是7.8 min，而且绝对生物利用率达到84.7%，表明褪黑素淀粉微球对褪黑素具有缓释性。Lillum A N等[18]以胰岛素为药物模型，研究了淀粉微球在同时载有胰岛素和吸附促进剂的条件下，对羊进行鼻腔给药后，观察了胰岛素的吸附情况。研究表明将胰岛素和吸附促进剂同时包覆于淀粉微球中对胰岛素的吸附率是单独胰岛素给药吸附效率的1.5倍～5倍。

3.3 动脉栓塞方面的应用

动脉栓塞目前在医学领域主要应用于肿瘤的治疗，是把药物通过插入被栓塞动脉的导管输送到靶组织，或者靶器官，来阻断对靶区的血液和营养供应[19]。以淀粉微球为载体用包埋或吸附法制备成的载药微球，具有原料低廉、无毒、无抗原性的优点。而且载药淀粉微球的栓塞时间较短。目前国外已经有市售淀粉微球，比如由瑞典出售的商品名为Spherex的空白淀粉微球，可以直接用于动脉栓塞或吸附所需药物后进行栓塞。

Zenichi Morise等[20]研究了用淀粉微球、伊立替康、丝裂霉素-C（称为DSM-CPT治疗法）对癌细胞扩散到肝部位的患者进行肝动脉化疗栓塞。在实验过程中主要研究了5位癌症患者（4位患有直肠癌，1位患有胃肠癌），对以上几位患者注射1到6次上述药物后发现，其中4位（直肠癌患者）有部分缓解，另一位（胃肠癌患者）病情有所发展。其中两位（直肠癌患者）继续接受了以上治疗方案（其余3位放弃治疗），两个月后发现癌胚抗原和CA19-9水平分别是治疗前体内水平的16.1%和19.3%。以上实验结果表明DSM-CPT治疗法对于治疗干部扩散癌细胞有着潜在的广阔前景。Pohlen U等[21]研究了脂质体包埋5-氟尿嘧啶，使用淀粉微球进行肝动脉灌注，治疗患有VX-2肝癌的并发生肝转移的兔子。研究发现5-氟尿嘧啶静脉注射与脂质体包埋5-氟尿嘧啶静脉注射，达到最大肿瘤浓度的时间分别是15 min和30 min，而用淀粉微球肝动脉栓塞脂质体包埋5-氟尿嘧啶时达到最大肿瘤浓度的时间是2 h。由以上比较可见，淀粉微球动脉栓塞治疗肿瘤有着明显的优势。

3.4 放射性治疗方面的应用

放射性治疗、手术治疗、化学药物治疗是治疗恶性肿瘤的三大手段[22]。放射性治疗是一种局部治疗手段，最大限度地把放射线的剂量集中到靶向区，杀死肿瘤细胞。但是放射性治疗对患者的身体以及其他器官有很大的副作用，甚至伴随着并发症。使用淀粉微球负载化疗药物，在动脉内直接给药，于靶向部位形成微栓塞，提高病灶区药物的浓度，而其他部位药物浓度较低，所受药物的毒副作用很小。因此淀粉微球在放射性治疗肝癌方面有着潜在的广阔前景。

Takahiro Yamasaki等[23]研究了使用淀粉微球载负化疗药物顺铂，使用通过导管进行灌注化疗法治疗肝癌的相关研究。治疗方案分为三组：第一组使用碘油和顺铂组合，第二组使用淀粉微球和顺铂组合，第三组使用碘油、顺铂和淀粉微球组合。结果表明，这三组实验的治疗效率依次为40%、53.4%、80%，中位无进展生存时间依次为177、287、377d。从实验结果可以看出使用淀粉微球作为化疗栓塞剂有利于提高肝癌的治疗效率，并且延长中期无进展生存时间。研究发现，同时使用碘化油和淀粉微球的实验组，比只使用碘化油或淀粉的实验组的治疗效果具有明显的优越性。

4 结束语

载药淀粉微球作为一种新型的药物传输载体，在实现缓释及靶向给药方面有着巨大潜力。而且在药物应用方面有诸多优点，例如：生物降解性、生物相容性、无毒、无抗原性等[24]。但也存在一些问题，比如微球制备周期长、有机溶剂残留、成本较高、工业化困难等。载药淀粉微球虽然在实验研究方面取得较大进展，但是在临床应用方面的报道寥寥无几。这主要是因为药物在体内降解的环境相当复杂，目前还无法实现理想的体外模拟环境。今后非常有必要进一步扩大试验研究及临床应用，实现淀粉微球的“智能化”，研究控制淀粉微球的制备方法，设计合成适于载各种药物的微粒载体，提高淀粉微球对药物的控释能力，建立明确、简单、实用的作用机理模型和生物安全性评价体系，实现淀粉微球药物载体降解、药物释放可控性以及产业化。

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