特发性肺间质纤维化的相关研究进展

赵 静，刘瑞娟

(1山东省医学科学院，济南250001;2济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院;3济宁市第一人民医院)

特发性间质性肺炎(IIP)是一组原因不明的间质性肺疾病(ILD)，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征［1］。特发性肺间质纤维化(IPF)是IIP中最常见的一种，由于其发病机制复杂，早期诊断困难，病情呈不可逆进展，且易合并其他疾病，目前尚无有效治疗措施，预后极差，是目前国内外较关注的疾病之一，也是研究热点及难点之一。现就近几年IPF的相关研究作一综述。

1 流行病学

IPF发病率呈逐渐上升的趋势，国内尚无相关报道，据国外调查报道，IPF在美国发病率为14～27.9例/100 000例;在欧洲为1.25～23.4 例/100 000例，且发病率随年龄增长而增加［2］;英国1999～2003年IPF发病率每年4.6例/100 000例，以每年11%速度增长［3］。国内有研究报道，IPF平均发病年龄为66岁，70～80岁达发病高峰，国外有研究发现IPF发病年龄多在60～70岁。相关研究报道显示IPF发病人数男性多于女性。通过目前国内IPF病例分析得出其高危因素有高龄、吸烟、职业接触及环境暴露等［4，5］。2011年美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、日本呼吸学会(JRS)和拉丁美洲胸科协会(ALAT)发表的IPF诊治指南指出其可能高危因素有吸烟、环境污染、微生物感染、胃食管反流及糖尿病［6］，国内报道的相关病例分析结果与此相符。而对于IPF是否受遗传因素影响，2011年IPF诊疗指南［6］指出家族性IPF及散发性IPF均与遗传有关，但家族性IPF及散发性IPF从临床及组织结构上均难以区分，目前国内外尚无相关的遗传学检测方法可以区分两者。散发性IPF还受环境因素影响，环境与遗传的影响需要进一步研究，国外有研究［7］报道在染色体4q31上发现的ELMOD2基因可能是家族性肺纤维化的易感基因，另一研究指出肺表面活性蛋白C基因突变与家族性肺纤维化有关，最近有研究证明人类端粒酶逆转录酶(hTERT)或人类端粒酶RNA的遗传变异与家族性肺纤维化有关。流行病学调查的意义是对具有IPF高危因素的人群定期检查，有助于及早发现、诊断及治疗。

2 发病机制

IPF发病机制是目前国内外研究的焦点，但现在仍未能明确。正常肺间质中75%为细胞成分，其中30%～40%是由成纤维细胞、平滑肌细胞等组成的间叶细胞，其次为炎症细胞、免疫活性细胞;其余25%为细胞外基质(ECM)，包括基质及纤维成分。有研究［8］表明，IPF是以弥漫性肺泡炎、Ⅱ型肺泡上皮和血管内皮增生以及肺间质纤维化为主要病理特征。目前国内外对于IPF发病机制尚无明确定论，但大部分学者达成的共识是以肺泡上皮细胞损伤，主要是Ⅱ型上皮细胞损伤为起因引起的一系列反应，考虑可能与以下因素有关。

2.1 炎性细胞 有资料显示，炎性细胞在肺纤维化过程中发挥了关键作用，其中以肺泡巨噬细胞和中性粒细胞为主，这些炎性细胞被激活后释放大量的细胞因子，在细胞和细胞因子之间形成网络，使炎症反应扩大，同时细胞因子作用于肺成纤维细胞，分泌下游炎性因子 IL-6、IL-8、IL-1β，进一步扩大炎症反应，并诱导成纤维细胞进一步活化，分泌胶原增多，促进成纤维化反应［9，10］。来自于中性粒细胞弹性蛋白酶缺失鼠的证据表明，中性粒细胞可能通过弹性蛋白酶介导的转化生长因子β(TGF-β)活化而起作用［11］。

2.2 细胞因子 研究较多的与IPF形成有关的是TGF-β和结缔组织生长因子(CTGF)。TGF-β是目前已知的对胶原合成最直接和有效的刺激剂，亦是启动肺纤维化发生和进展的最重要因子，TGF-β1的作用机制可能与Smad信号转导途径及SEMA 7A依赖有关，但目前对这方面的研究还很有限，有待进一步研究来阐明。CTGF属即刻早期基因，是TGF-β致纤维化作用路径的下游关键效应因子，编码的蛋白具有明显的丝裂原性和趋化性，发挥诱导成纤维细胞增殖和分泌 ECM 等作用［12～14］。此外，有文献报道，Th2型细胞因子IL-4在肺间质性疾病的发病过程中起着促纤维化的作用，杨贵鹏等［15］研究发现IPF患者血清中的IL-4水平高于健康对照组。

2.3 S100A9 S100A9属于蛋白S100家族中的成员之一，其相对分子质量较小，国内外研究均一致表明S100A9对人肺成纤维细胞有明显的促增殖作用，其可诱导肺成纤维细胞表达Ⅲ型胶原COL3al mRNA水平明显升高。而Ⅲ型胶原蛋白是肺间质纤维化ECM的主要组成部分。除此之外，S100A9还可上调细胞表面受体 RAGE 表达［16～18］。

2.4 晚期糖基化终末产物受体(RAGE) 最近RAGE已被证实参与间质性肺病的发病过程，可调节ECM的降解和诱导上皮细胞向间充质细胞转化［19］。

2.5 转谷氨酰氨酶2(TG2) 国外研究报道，TG2是人肺成纤维细胞表达的一个多功能蛋白，作为肺纤维化的一个积极的推动力，可催化ECM蛋白的交联，提高细胞纤维连接蛋白和整合素结合，促进纤维连接蛋白表达，进而加快肺纤维化形成。

3 临床表现及合并症

3.1 临床表现 IPF目前较常见的临床表现是慢性进行性呼吸困难、刺激性干咳、口唇紫绀、杵状指、肺部听诊大部分有爆裂音。常用的辅助检查有胸部X线、胸部高分辨率CT(HRCT)、肺功能检查及肺组织活检病理学。胸部X线表现为肺纹理增多、增粗，呈结节、网格或蜂窝状改变。胸部HRCT为典型普通型间质性肺炎(UIP)表现，集中在胸膜下及基底部，网格状改变，蜂窝肺改变伴或不伴牵拉支气管扩张。肺功能检查显示肺总量、肺活量降低，表明存在限制性通气功能障碍［4］。2011年 IPF诊疗指南［6］首次提出根据UIP的HRCT特点即可作为独立的IPF诊断依据，具有UIP典型HRCT表现者可不用行肺组织病理活检。因为国外多项研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90%～100%。这一诊断的改进需要临床医师具有较高诊断水平，同时这对于IPF患者来说是有益的，将减少患者花费及痛苦。

3.2 IPF 合并症

3.2.1 IPF 合并肺癌 2011 年 IPF 诊疗指南［6］指出，IPF易合并肺动脉高压、肺气肿、肺癌、肺栓塞、冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病。Haddad和Callahan等最早报道了IPF合并肺肿瘤的病例，目前已公认间质性肺纤维化患者的肺癌发生率高于普通人群。欧美国家调查报道，IPF合并肺癌发病率最高的为日本(48.2%)，其次为韩国(13.1%)，欧美国家发病率为 4.8%～8.0%［20］，我国为 12.2%～16.5%［21］。目前对于IPF合并肺癌发病机制尚不清楚，相关文献报道可能与反复上皮细胞的损伤—修复有关，在这个过程中出现上皮细胞增生伴鳞状上皮细胞化生，再生上皮受到反复刺激进而发展至非典型增生，最终导致肿瘤发生。另一研究［22］表明可能与肺纤维化瘢痕造成淋巴管阻塞，进而导致致癌物质堆积有关。国外研究显示基因的异常改变同时存在于IPF与肺癌发生过程中。IPF合并肺癌中肺癌的组织学类型与一般肺癌的类型相似，以鳞癌最为多见，其次是腺癌，再次是小细胞癌、大细胞癌或者混合癌等［23］。

3.2.2 IPF合并慢性阻塞性肺疾病(COPD) 单兆运等1990年最早报道了30例肺气肿患者经纤维支气管镜肺活检标本的光镜、电镜及免疫病理学研究结果，发现大多数患者临床表现、X线胸片及肺功能都具有肺间质纤维化的特征，而且全部病例肺标本病理检查结果均显示合并有不同程度的肺间质纤维化。宫海艳等［24］进一步研究发现COPD合并IPF的发生率达21.40%。目前对于其发生机制的研究尚无统一结论，大部分学者认为反复发生的气道慢性炎症及免疫复合物在肺间质的沉积是主要原因，也有少部分学者认为IPF可能是机体对炎症的一种修复反应。

4 IPF治疗方法及预后

4.1 治疗方法 目前IPF主要治疗药物有糖皮质激素、细胞毒药物、白三烯药物及抗纤维化药物等，但没有任何一种药物可以逆转IPF的纤维化过程。糖皮质激素被认为对大多数病例可停止症状进展或改善症状，但对于弥漫性肺纤维化疗效可能不明显［4］。2011 年 IPF 诊疗指南［6］通过提问投票的方式，提出目前强烈推荐的是长期氧疗及肺移植，稍弱推荐是适用于大多数IPF患者的肺康复训练;不推荐但少数患者可试用的有糖皮质激素联合乙酰半胱氨酸联合硫唑嘌呤、单用乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气，强烈不推荐的有单用糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素联合免疫抑制剂、IFN-γ1b、波生坦、依那西普。相关研究表明单用糖皮质激素不能使IPF患者从生存中受益，但对大部分病情急速进展者可考虑应用糖皮质激素，且可以联合其他药物试治疗。

除此之外，近年来中医治疗IPF也日渐成熟，周平安等根据IPF气虚血瘀兼有痰湿、热毒的基本病机，提出临床治疗多以益气活血法为主，辨证治疗常与现代药理中具有明确的逆转肺纤维化的药物及具有调节免疫功能的药物相结合。对于IPF合并肺癌，目前临床上常常采用静脉化疗，即用这种靶向药物进行肿瘤靶分子治疗，既缩小了肿块的病灶，在某种程度上 IPF也得到了改善［25］。COPD合并 IPE后，由于双重的病理损伤，使肺组织受到严重破坏，造成肺的通气与换气功能严重障碍，势必将影响患者预后［26］。

4.2 预后 国外几项回顾性研究报道，IPF自诊断到死亡的中位生存期一般为2～3 a。2011年诊疗指南指出IPF自然病程变异很大，且无法预测，但随着年龄增加病死率呈增高趋势，且有证据表明在过去的20年IPF病死率明显增加［27］。在美国应用严格的IPF定义以后，1992～2003年IPF病死率明显增加，2003年美国一项调查表明，IPF男性患者病死率为61.2/10 000，女性为 54.5/10 000［27］。在日本，IPF 病死率男性患者为33/10 000，女性为24/10 000。研究［28］表明IPF病死率高于某些癌症。

综上所述，IPF的发病机制尚不明确，病情呈不可逆进展，治疗无有效药物，预后不良。但随着科学技术的发展，基础医学研究者和临床医生的继续合作，共同研究IPF的病因，积极进行遗传学、预防和再生医学研究，包括干细胞移植和基因治疗，并及早发现临床前期的患者，实现改善患者生存质量，延长生存期，实现治愈IPF的最终目标。

［1］Meltzer EB，Noble PW.Idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Orphanet J Rare Dis，2008，(3):8.

［2］Nalysnyk L，Cid-Ruzafa J，Rotella P，et al.Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis:review of the literature［J］.Eur Respir Rev，2012，21(126):355-361.

［3］Gribbin J，Hubbard RB，Le Jeune I，et al.Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK［J］.Thorax，2006，61(11):980-985.

［4］朱玉龙，张建.特发性肺间质纤维化76例临床分析［J］.临床肺科杂志，2009，14(10):1370-1371.

［5］周顺延，崔红香，赵树忠，等.特发性肺间质纤维化35例诊治体会［J］.实用心脑肺血管病杂志，2010，18(5):648.

［6］Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183(6):788-824.

［7］Hodgson U，Pulkkinen V，Dixon M，et al.ELMOD2 is a candidate gene for familial idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Am J Hum Genet，2006，79(1):149-154.

［8］陈黎，蔡敏.特发性肺间质纤维化合并肺癌的研究进展［J］.临床肺科杂志，2012，17(1):128-129

［9］Chizzolini C，Nieole B，Elisa M，et al.Fibrosis and immune dysregulation in systemic sclerosis［J］.Autoimmunity Rev，2011，(10):276-281.

［10］Hasegawa M，Fujimoto M，Matsushita T，et al.Serum chemokine and cytokine levels as indicators of disease activity in patients with systemic sclerosis［J］.Clin Rheumatol，2011，30(2):231-237.

［11］鞠善良，王在义.特发性肺间质纤维化发病机制最新进展［J］.临床肺科杂志，2013，18(1):121-123.

［12］Scotton CJ，Chambers RC.Molecular targets in pulmonary fibrosis:the myofibroblast in focus［J］.Chest，2007，132(4):1311-1321.

［13］叶旭军，徐启勇，叶燕青.结缔组织生长因子在肺间质纤维化发病机制中的地位和作用［J］.数理医药学杂志，2004，17(1):25-26.

［14］Kasai H，Allen JT，Mason RM，et al.TGF-betal induces human alveolar epithelial to mesenchymal cell transition(EMT)［J］.Respir Res，2005，9(6):56-58.

［15］杨贵鹏，邬超，杨晓红.IL-4、IFN-γ在特发性肺纤维化患者血清中的检测及意义［J］.临床和实验医学杂志，2013，12(1):24-25，27.

［16］Shibata F，Miyama K，Shinoda F，et al.Fibroblast growth-stimulating activity of S100A9(MRP-14)［J］.Eur J Biochem，2004，271(11):2137-2143.

［17］Shibata F，Ito A，Ohkuma Y，et al.Mitogenic activity of S100A9(MRP-14)［J］.Biol Pharm Bull，2005，28(12):2312-2314.

［18］徐雪，陈海燕，朱小霞，等.S100A9对肺成纤维细胞的增殖及活性的影响［J］.现代免疫学，2013，33(1):34-40.

［19］Morbini P，Villa C，Campo I，et al.The receptor for advanced glycation end products and its ligands:a new inflammatory pathway in lung disease［J］.Mod Pathol，2006，19(11):1437-1445.

［20］Ma Y，Seneviratne CK，Koss M.Idiopathic pulmonary fibrosis and malignancy［J］.Curr Opin Pulm Med，2001，7(5):278-282.

［21］张向民，解立新，刘琳，等.特发性肺纤维化合并肺癌22例临床分析［J］.中国全科医学，2005，24(8):2061.

［22］陈黎，蔡敏.特发性肺间质纤维化合并肺癌的研究进展［J］.临床肺科杂志，2012，17(1):128-129.

［23］Kishi K，Homma S，Kurosaki A，et al.High-resolution computed tomography findings of lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.J Comput Assist Tomogr，2006，30(1):95-99.

［24］宫海艳，温海艳，姜莉.慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化的临床分析［J］.中国医科大学学报，2013，42(3):262-263.

［25］文锦荣，张彦青，于晶.特发性肺间质纤维化合并肺癌19例诊疗心得［J］.中国实用医药，2012，7(27):111-112.

［26］王玲，居来提，李风森，等.慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化预后观察［J］.中国现代医生，2011，49(5):141，146.

［27］Olson AL，Swigris JJ，Lezotte DC，et al.Mortality from pulmonary fibrosis increased in the United States from 1992 to 2003 ［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176(3):277-284.

［28］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2007［J］.CA Cancer J Clin，2007，57(1):43-66.