桑提取物活性降糖成分及作用机制研究进展

孙 科，李素梅

(安徽医科大学附属安徽省立医院，合肥230000)

目前治疗2型糖尿病的药物主要包括双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素等，在使用这些药物时，常伴随许多不良反应。因此，研发天然、不良反应小的植物降糖药物越来越重要。民族植物学的报告显示，世界上大约有1 200种植物具有降糖活性，中国药典中列出了以桑树的叶、根、树皮、树枝和果实为原料的防治糖尿病的方剂。现将对桑提取物活性降糖成分及其治疗2型糖尿病的机制作一综述。

1 桑提取物中的活性降糖成分

1.1 生物碱 20世纪70年代后，世界各国的研究者相继从桑白皮和桑叶中分离出1-脱氧野尻霉素(DNJ)。DNJ是一种哌啶生物碱，占桑树亚氨基糖的50%。除了DNJ之外，学者们还从桑叶中分离出了DNJ的衍生物N-Me-DNJ、1，4-双脱氧-1以及具有较强降糖作用的Fagomine等［1］。研究显示，DNJ可以抑制糖尿病小鼠肠道葡萄糖吸收，并且通过调节葡萄糖转运系统以及糖酵解和糖异生的酶，直接促进肝中葡萄糖的代谢，达到降低血糖的目的［2］。DNJ及其衍生物除了具有众所周知的α-葡萄糖苷酶抑制性外，还可以改善脂肪组织对胰岛素的敏感性以及上调葡萄糖转运体4(GLUT4)［3］。

1.2 黄酮和多糖 桑树中的总黄酮包括芦丁、槲皮素、二氢山萘等黄酮类化合物及其衍生物。Wang等［4］在黑桑树皮中分离出3个新化合物，包括2个黄酮类，1个2-苯基香豆素。桑叶提取物中除了生物碱和黄酮类，还有多糖类。Guo等［5］的研究结果表明，桑枝多糖组、二甲双胍组与对照组相比，均可以显著降低小鼠的空腹血糖水平，并增加空腹血清胰岛素水平、恢复体质量重;桑枝多糖组的疗效优于二甲双胍组。玄光善等［6］发现，桑叶多糖、黄酮、生物碱成分均可显著降低糖尿病小鼠的血糖，并改善脂代谢异常，其中生物碱的降糖作用明显优于桑叶多糖和黄酮。

1.3 其他 除酚类物质及生物碱外，桑树中尚含植物源性的蜕皮激素、三萜类化合物、氨基酸和肽类等。陈秋等［7］研究显示，蜕皮甾酮在胰岛素抵抗HepG2细胞模型中能提高胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用能力，即增加胰岛素的敏感性，也能明显改善糖代谢。

2 桑提取物中活性降糖成分的作用机制

2.1 抑制α-葡萄糖苷酶活性 α-葡萄糖苷酶位于小肠上皮杯状细胞刷状缘上，其抑制剂可有效延缓肠道内多糖、寡糖和双糖的降解速率，使来自碳水化合物的葡萄糖降解和吸收入血的速度变慢，延缓餐后血糖水平的升高。已知的α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖和伏格列波糖，可以通过降低餐后血糖水平，改善糖尿病微血管、大血管并发症，包括糖尿病视网膜病变、相关肾损害和神经病变等。DNJ通过模拟α-葡萄糖苷酶天然底物的信号反应，竞争性地结合α-葡萄糖苷酶作用位点，发挥抑制α-葡萄糖酶活性的作用，因此从DNJ中研发出了米格列醇。研究显示，总多酚和黄酮类水平与α-糖苷酶和α-胰淀粉酶抑制活性呈正相关［8］。

2.2 抗氧化应激和抗炎 机体内活性氧(ROS)具有强氧化作用和细胞毒作用，但过量会引起分子、细胞和机体的损伤。ROS直接参与了2型糖尿病、高血压、冠心病、老年痴呆、骨质疏松等多种老年相关性疾病的病理过程［9］。最近的研究证实，给予红桑水提取物后，糖尿病大鼠的血糖与药物呈剂量依赖性，糖化血红蛋白显著降低，血浆胰岛素和C-肽水平提高;红细胞、肝的抗氧化物酶活性及还原型谷胱甘肽水平均显著升高，而血清和肝脏脂质过氧化物水平受到明显抑制［10］。Yang等［11］的研究表明，1 mg/mL桑叶提取物能够减少30%的活性氧簇，0.5 mg/mL多酚提取物可以使活性氧簇下降46%;巨噬细胞中超氧化物歧化酶1和谷胱甘肽过氧化物酶的活性明显提高，桑叶多酚却降低了过氧化物酶体增生物激活受体 γ(PPAR-γ)的表达。Kobayashi等［12］的结果表明，桑叶提取物可以通过PPAR-γ信号通路使高脂饮食的大鼠维持较低水平的氧化状态。研究显示，桑叶提取物(干粉)可明显改善氧化应激对糖尿病大鼠的影响［13］。

研究表明，DNJ和meDNJ均可以增强SD大鼠有丝分裂素激活蛋白激酶(MAPK)mRNA的表达、激活β氧化系统，提高白色脂肪组织和血清中的脂肪因子水平，抑制脂肪在肝脏中累积，降低氧化应激［14］。在脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞系中，桑根酮C和桑根酮O均可以通过抑制IκBα的磷酸化和降解，抑制核因子(NF-κB)的活性，降低一氧化氮合酶(iNOS)的表达和NO产物，从而减轻炎性反应［15］。Li等［16］的研究表明，桑叶多糖可以有效地清除糖尿病患者体内的自由基和超氧阴离子，保护四氧嘧啶诱导损伤的胰岛和恢复损伤的胰岛β细胞;DNJ和多糖的复合物可以调节肝脏葡萄糖代谢的关键酶如葡糖激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、葡萄糖-6-磷酸酶及胰腺和十二指肠同源因子1、insulin-1和insulin-2的表达。

研究表明，桑提取物白藜芦醇既可以抑制细胞外信号调节激酶(ERK)和p38 MAPK磷酸化，又可以抑制 IκBα 降解、NF-κB的活化和环氧合酶 2(COX-2)的表达，从而抑制LPS诱导的人单核细胞系炎性反应中IL-8的水平［17］。经桑多糖治疗后，糖尿病小鼠胰腺组织的肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-8、IL-6和COX-2表达水平均显著降低;肝组织的锰超氧化物歧化酶和谷胱甘肽还原酶增加;胰腺组织的丙二醛明显减少，血红素加氧酶1 mRNA的表达明显增加［5］。因此，桑多糖可能通过降低胰腺组织的炎性反应和改善氧化应激来降低糖血糖、纠正代谢紊乱。

2.3 改善胰岛素抵抗 2型糖尿病的发病基础是胰岛素抵抗和葡萄糖诱导胰岛β细胞的胰岛素分泌功能缺陷。研究表明，桑叶黄酮能改善2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠的高胰岛素血症，降低血糖，提高胰岛素敏感性［18，19］。DNJ可以通过上调脂肪组织脂联素基因及其受体基因的表达，促进脂肪组织对葡萄糖的摄取，降低胰岛素抵抗，从而提高胰岛素利用率而降低血糖［20］。而桑叶多糖、桑叶黄酮和桑叶水提取物明显增加胰岛素抵抗HepG2细胞的葡萄糖利用及磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化水平，促进葡萄糖的吸收［21］。

2.4 促进胰岛β细胞增生 桑叶提取物均可以恢复糖尿病 Wistar大鼠的胰岛 β 细胞数目［10，22］。同时，经桑多糖治疗后，糖尿病小鼠胰岛的病态结构得到有效逆转，与糖尿病组相比，胰岛β细胞数目显著增加［5］。

2.5 其他 桑叶提取物还有抗糖基化、促进GLUT4转位和NOS的磷酸化等作用。研究表明，长期服用桑叶提取物对慢性糖尿病大鼠有抗糖化作用，桑叶提取物还可以通过激活PI3-K信号通路与促进 GLUT4转位到细胞膜而发挥降糖作用［23，24］。DNJ也可以通过增加GLUT4基因的转录水平和激活一磷酸腺苷蛋白激酶，大量增加细胞膜GLUT4蛋白来降低血糖水平［20］。

综上所述，桑提取物能够有效地控制糖尿病患者的血糖水平。但目前国内外关于桑提取物的降糖机制研究尚不够深入，且多以细胞和动物实验为主，需要在分子层面加强其降血糖机制的研究;此外，还需进行大规模的临床研究，评价其治疗糖尿病的安全性和有效性，为其将来的开发利用提供科学依据。

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