冠心病患者PCI术后二联和三联抗血小板治疗疗效差异的Meta分析

(锦州市中心医院，辽宁锦州121000)

近年来，抗血小板治疗已成为冠心病(CHD)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的基本治疗方法［1］。二联(阿司匹林+氯吡格雷)抗血小板治疗(DAT)是PCI术后降低支架内血栓形成公认的治疗方案，但治疗后仍存在一些严重的并发症，如复发性心肌梗死、中风，甚至死亡［2］。西洛他唑是一种选择性磷酸二酯酶抑制剂，常用于治疗外周动脉疾病，其能有效改善血小板P-选择素的表达，具有抗炎、抗凋亡和抗增生的作用，进而降低内膜增生和动脉再狭窄的发生并降低其他不良反应的发生率［3～6］。因此，以西洛他唑为基础的三联(西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷)抗血小板治疗(TAT)受到越来越多的关注。大量研究表明，TAT较DAT能更有效地降低血管再狭窄率、减少临床事件和支架内血栓形成，但该结论尚存争议［7～10］。2013 年 6月，我们采用Meta分析方法对CHD患者PCI术后DAT和TAT的疗效差异进行比较。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 材料 在Google学术、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方、维普、中国期刊全文数据库(CNKI)等检索中文文献，中文检索词为冠状动脉粥样硬化性心脏病、经皮冠状动脉介入、二联抗血小板治疗、三联抗血小板治疗、西洛他唑、氯吡格雷、阿司匹林。在 PubMed、EMBASE、Web of Science数据库中检索外文文献，英文检索词为coronary atherosclerotic heart disease、percutaneous coronary intervention、PCI、TAT、DAT、clopidogrel、aspirin 等。检索时间从其建库至2013年6月。文献纳入标准:①有关CHD患者PCI术后TAT和DAT治疗疗效比较的临床对照研究;②DAT组均予阿司匹林联合氯吡格雷治疗，TAT组均予西洛他唑联合阿司匹林、氯吡格雷治疗;③平均随访时间超过1个月;④纳入文献的临床疗效及安全性的数据完整;⑤纳入文献均为中英文文献。不符合上述标准的文献将被排除，同一作者相同病例资料发表多篇研究仅纳入样本量最大或者最新发表的研究。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选 数据库文献检索完成后，阅读题目及摘要初步剔除综述、病例报告、会议摘要、述评等文献，进一步阅读全文内容剔除非人类研究或与研究主题明显无关的文献，对初步纳入文献的数据完整性进行评价，数据资料缺失的文献将被进一步剔除。

1.2.2 文献数据提取 采用统一制定的数据收集表，由2位研究者分别独立提取纳入文献的数据资料。主要数据信息包括第一作者、发表时间、国家、语言、种族、研究设计、病例数、随访时间、抗血小板药物和剂量、再狭窄和临床事件发生率(主要为不良心脏事件和支架内血栓形成)，不良心脏事件包括死亡、心肌梗死(MI)、靶病变血运重建(TLR)和靶血管血运重建(TVR)等。数据提取过程中若出现争议，通过与第三方讨论解决分歧。

1.2.3 文献质量评价 由2位研究者根据NOS评分量表分别对纳入文献的质量进行评价［11］，NOS评分量表满分为9分，包括病例组和对照组研究对象的定义和选择、两组的可比性、暴露因素的确定。

1.2.4 统计学方法 采用STATA12.0统计软件。采用固定效应模型或随机效应模型计算优势比(OR)及其95%可信区间(95%CI)，并对合并效应值的显著性进行Z检验。各研究间异质性检验采用Cochran Q检验进行评价，I2检验定量评价异质性大小，I2值愈大提示异质性愈明显;如异质性检验P≤0.05或I2＞50%则提示各研究间存在异质性，故采用随机效应模型(DerSimonian Laird法)分析，反之则采用固定效应模型(Mantel-Haenszel法)分析。逐一删除纳入研究进行敏感性分析，以评价单一研究对总体结果的影响。采用Begger漏斗图和Egger线性回归分析纳入文献是否存在发表偏移以评价原始分析结果的真实可靠性，所有检验均为双侧。

2 结果

2.1 文献筛选及纳入研究的基线特征 严格根据文献纳入和排除标准进行筛选，最终纳入10篇相关文献［3，7，12～19］。其 中 PCI 术 后 接 受 DAT 治 疗 的CHD患者3 927例和接受TAT治疗的CHD患者3 774例。阿司匹林和西洛他唑剂量均为100～200 mg/d，氯吡格雷剂量为75 mg/d。NOS评分6分2篇［12，13］，7 分 5 篇［7，14，15，18，19］，8 分 3 篇［3，16，17］。

2.2 Meta分析结果 TAT组再狭窄发生率显著低于 DAT 组(OR=0.59，95%CI 0.45 ～ 0.77，P ＜0.01)。根据随访时间差异进行亚组分析，在随访时间＞6个月的研究中，TAT组和DAT组患者再狭窄率有统计学差异(OR=0.62，95%CI0.48 ～0.81，P＜0.01)，但在随访≤6个月的研究中无统计学差异(P＞0.05)。此外，TAT组患者主要心脏不良事件(MACE)和TLR发生率亦显著低于DAT组(OR=0.69、0.61，95%CI 0.56 ～0.85、0.43 ～0.88，P 均＜0.01);TAT组与DAT组死亡率、心肌梗死和TVR发生率无明显差别(P均＞0.05)。两组支架内血栓形成发生率亦无明显统计学差异(P＞0.05)。

2.3 敏感性分析与发表偏移评价 逐一删除纳入研究进行敏感性分析，以评价单一研究对总体结果的影响;结果表明，无单一研究可显著影响原始分析和亚组分析结果。Begger漏斗图图形对称，提示无明确发表偏移。Egger线性回归分析进一步证实，纳入文献无发表偏移(P均＞0.05)。

3 讨论

近年来，PCI手术发展迅速并广泛应用于CHD的治疗，它可以有效缓解症状、提高患者生活质量并改善预后［24］。然而，PCI术后易发生迟发性血栓、再狭窄等并发症，从而导致心绞痛、MI甚至死亡，故如何有效地预防PCI术后并发症成为近年来的研究热点。大量研究表明，PCI围手术期及术后长期应用抗血小板药物能减少支架内血栓形成，从而改善患者预后［25］。近年来，DAT和TAT治疗是临床运用较为广泛的PCI术后抗血小板治疗方案。TAT可有效地降低内膜增生和动脉再狭窄的发生，并可降低其他不良反应的发生。既往多项研究已经证实，TAT的疗效和安全性均优于DAT［26］，但由于各研究间的入组标准、对照组来源及药物剂量等差异，该结论仍存争议。

本Meta分析评价了CHD患者PCI术后DAT和TAT的疗效差异。结果表明，TAT组再狭窄发生率、不良心脏事件发生率及TLR发生率均显著低于DAT组，提示TAT方案的疗效和安全性优于DAT方案。根据随访时间差异进行亚组分析发现，在随访时间＞6个月的研究中，TAT组和DAT组再狭窄率有统计学差异，但在随访≤6个月的研究中无统计学差异。该结果表明，TAT方案的远期疗效优于DAT方案，适合应用于CHD患者PCI术后的抗血小板治疗。本研究也发现，TAT组与DAT组的死亡率、MI、TVR和支架内血栓形成发生率无明显差别，但TAT组呈现出上述并发症发生率下降趋势，这可能与随访时间较短有关。

与其他Meta分析一样，本研究存在以下不足与局限性:①纳入文献过少，可能无法为评价TAT和DAT临床差异提供足够的统计效能。因此，仍需进一步开展样本量更大的临床研究，以提供更具代表性的统计分析。②作为一种回顾性研究，Meta分析可能存在回顾或选择偏移，也可能会影响本研究结果的可信度。③由于无法获取纳入研究的原始数据，导致无法评价其他指标如死亡率、症状改善率等，在一定程度上可能会影响研究结果。④尽管每项研究中的所有病例及对照人群都符合纳入标准，仍存在其他潜在且未知的原因可能对本研究结果产生影响。因此，本研究结论尚需更多设计严格的高质量临床研究加以证实。

［1］Gurbel PA，Tantry US.Aspirin and clopidogrel resistance:consideration andmanagement［J］.J Interv Cardiol，2006，19(5):439-448.

［2］Takahashi S，Kaneda H，Tanaka S，et al.Late angiographic stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation［J］.Circ J，2007，71(2):226-228.

［3］Suh JW，Lee SP，Park KW，et al.Multicenter randomized trial evaluating the efficacy of cilostazol on ischemic vascular complications after drug-eluting stent implantation for coronary heart disease:results of the CILON-T(influence of CILostazol-based triple antiplatelet therapy ON ischemic complication after drug-eluting stenT implantation)trial［J］.JAm Coll Cardiol，2011，57(3):280-289.

［4］Regensteiner JG，Stewart KJ.Established and evolving medical therapies for claudication in patientswith peripheral arterial disease［J］.Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2006，3(11):604-610.

［5］Jeong YH，Lee SW，Choi BR，et al.Randomized comparison of adjunctive cilostazol versus highmaintenance dose clopidogrel in patients with high post-treatment platelet reactivity:results of the ACCEL-RESISTANCE(Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With Clopidogrel Resistance)randomized study［J］.JAm Coll Cardiol，2009，53(13):1101-1109.

［6］Tamhane U，Meier P，Chetcuti S，et al.Efficacy of cilostazol in reducing restenosis in patients undergoing contemporary stentbased PCI:ameta-analysis of randomised controlled trials［J］.Euro Intervention，2009，5(3):384-393.

［7］Lee SW，Park SW，Hong MK，etal.Triple versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting:impact on stent thrombosis［J］.JAm Coll Cardiol，2005，46(10):1833-1837.

［8］Biondi-Zoccai GG，Lotrionte M，Anselmino M，et al.Systematic review andmeta-analysis of randomized clinical trials appraising the impact of cilostazol after percutaneous coronary intervention［J］.Am Heart J，2008，155(6):1081-1089.

［9］Friedland SN，Eisenberg MJ，Shimony A.Meta-analysis of randomized controlled trials on effect of cilostazol on restenosis rates and outcomes after percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2012，109(10):1397-1404.

［10］Hong SJ，Choi SC，Ahn CM，et al.Telmisartan reduces neointima volume and pulse wave velocity 8 months after zotarolimus-eluting stent implantation in hypertensive type 2 diabetic patients［J］.Heart，2011，97(17):1425-1432.

［11］陈瑶，邱原刚，朱建华，等.经不同血管径路行冠状动脉介入治疗对患者心理状况的影响［J］.中华心血管病杂志，2006，34(8):714-717.

［12］Douglas JS Jr，Holmes DR Jr，Kereiakes DJ，etal.Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol［J］.Circulation，2005，112(18):2826-2832.

［13］Chen YD，Lu YL，Jin ZN，et al.A prospective randomized antiplatelet trial of cilostazol versus clopidogrel in patients with bare metal stent［J］.Chin Med J(Engl)，2006，119(5):360-366.

［14］芦燕玲，陈韵岱，吕树铮，等.西洛他唑预防老年冠心病患者冠状动脉金属裸支架术后再狭窄的疗效［J］.中华老年医学杂志，2006，25(7):537-538.

［15］Kim JY，Lee K，Shin M，et al.Cilostazol could ameliorate platelet responsiveness to clopidogrel in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention［J］.Circ J，2007，71(12):1867-1872.

［16］Han Y，Li Y，Wang S，et al.Cilostazol in addition to aspirin and clopidogrel improves long-term outcomes after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes:a randomized，controlled study［J］.Am Heart J，2009，157(4):733-739.

［17］Lee SW，Chun KJ，Park SW，etal.Comparison of triple antiplatelet therapy and dual antiplatelet therapy in patients at high risk of restenosis after drug-eluting stent implantation(from the DECLARE-DIABETES and-LONG Trials)［J］.Am JCardiol，2010，105(2):168-173.

［18］Ahn CM，Hong SJ，Park JH，etal.Cilostazol reduces the progression of carotid intima-media thicknesswithout increasing the risk of bleeding in patients with acute coronary syndrome during a 2-year follow-up［J］.Heart Vessels，2011，26(5):502-510.

［19］Lee SW，Park SW，Kim YH，et al.A randomized，double-blind，multicenter comparison study of triple antiplatelet therapy with dual antiplatelet therapy to reduce restenosis after drug-eluting stent implantation in long coronary lesions:results from the DECLARELONGⅡ(Drug-Eluting Stenting Followed by Cilostazol Treatment Reduces Late Restenosis in Patients with Long Coronary Lesions)trial［J］.JAm Coll Cardiol，2011，57(11):1264-1270.

［20］Schleinitz MD，Olkin I，Heidenreich PA.Cilostazol，clopi-dogrel or ticlopidine to prevent sub-acute stent thrombosis:ameta-analysis of randomized trials［J］.Am Heart J，2004，148(6):990-997.

［21］Smith SC Jr，Dove JT，Jacobs AK，etal.ACC/AHA guidelines for percutaneous coronary intervention(revision of the 1993 PTCA guidelines)-executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines(Committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous trans-luminal coronary angioplasty)endorsed by the Society for Cardiac Angiography and Interventions［J］.Circulation，2001，103(24):3019-3041.

［22］Singh I，Shafiq N，Pandhi P，etal.Triple antiplatelet therapy vs.dual antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:an evidence-based approach to answering a clinical query［J］.Br JClin Pharmacol，2009，68(1):4-13.